MoMa-signatur under granulomatose (MOSAR)

"Sarkoidose er en inflammatorisk sykdom karakterisert ved tilstedeværelsen av koalescerende, tett klyngede, ikke-nekrotiserende granulomer. Diagnosen er basert på tre hovedkriterier: en kompatibel klinisk presentasjon, tilstedeværelse av ikke-nekrotiserende granulomatøs betennelse og utelukkelse av alternative granulomatøse sykdommer. Et bredt spekter av kliniske fenotyper observeres avhengig av plasseringen av de granulomatøse lesjonene som kan påvirke ethvert organ, med lungene som det mest berørte stedet. Sarcoidose deler mange likheter med tuberkulose, der granulomdannelse utløses av Mycobacterium tuberculosis (M. tb). Disse fenotypiske likhetene mellom de to sykdommene byr på mange utfordringer for diagnose, klinisk behandling og terapi.

Vår forståelse av faktorene som bidrar til utvikling av sarkoidose, granulomdannelse og vedlikehold er fortsatt begrenset. En del av denne utfordringen er at granulomutvikling kan involvere både miljømessige og genetiske faktorer, som bidrar til rekruttering av immunceller for å danne granulomet. Immunceller involvert i granulomet inkluderer (1) CD4 Th1 og Th17 T-celler og deres assosierte cytokiner (f.eks. IFNy, TNFa, IL-17, IL-2); og (2) monocytter (Mo) og makrofager (Ma) inkludert proinflammatoriske M1- og pro-fibrose M2-typer. Imidlertid gjenstår det å identifisere de spesifikke faktorene som bidrar til vedlikehold og utvikling av granulom. Blant dem kan vi anta at trent immunitet, utholdenhet av antigenet eller mikromiljøet er involvert i denne kroniske dysregulerte immunresponsen. En slik forbedret forståelse av sykdommens patofysiologi kan tillate utvikling av nye behandlinger, ettersom kortikosteroider for tiden fortsatt er bærebjelken i behandlingen.

Vår hovedhypotese er at granulomdannelse og vedlikehold hovedsakelig er avhengig av overaktivering av monocytter (Mo) og makrofager (Ma). For dette formål har studien som mål (i) å definere MoMa systemisk signatur ved sarkoidose, (ii) å karakterisere denne signaturen in situ på vevsprøver, og (iii) å identifisere årsaksfaktorer som deltar i MoMa kronisk overaktivering. Dermed vil en kohort sarkoidosepasienter sammenlignes med tuberkulosepasienter. Den MoMa systemiske signaturen vil bli definert på fullblod (TruCulture-modellen) og deretter in situ gjennom forskjellige metoder (flerparameter spektral flowcytometri, RNA-seq, Luminex, bildedannende massecytometri). Epigenomet til monocytter vil bli studert takket være CUT&Tag. Den MoMa systemiske signaturen vil bli definert ex vivo på forskjellige tidspunkt (M0, M6 og M12) i løpet av sykdommen med fenotypiske, transkriptomiske, cytokine og funksjonelle tilnærminger. Den tidligere identifiserte signaturen vil bli studert in situ og fullført ved karakterisering av granulomarkitektur og mikromiljøinteraksjoner, som kan moduleres av epigenetiske modifikasjoner. Derfor vil epigenomet til monocytter bli analysert i to grupper (sarkoidose og tuberkulose). Disse resultatene vil tillate en bedre forståelse av sarkoidose-fysiopatologi og, i fineste grad, kan føre til nye terapeutiske strategier. Til slutt kan studien utfordre dogmet om medfødt immunitet/autobetennelse versus adaptiv immunitet/autoimmunitet/minne."