Une étude pharmacologique et biologique de phase I sur l'OSI-774 en association avec FOLFOX 4 (5-FU, leucovorine et oxaliplatine) et le bevacizumab (Avastin) chez des patients atteints d'un cancer colorectal avancé

Critère d'intégration:

• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé d'adénocarcinome colorectal avec une maladie métastatique ou localement avancée ne se prêtant pas à un traitement curatif
• Les patients peuvent avoir un traitement pour une maladie avancée terminé au moins 28 jours avant de s'inscrire à ce protocole ; la chimiothérapie dans le cadre adjuvant peut être autorisée, mais doit avoir été effectuée au moins 120 jours avant l'inscription à ce protocole ; le bevacizumab antérieur est autorisé
• Statut de performance ECOG =< 1 (Karnofsky >= 60%)
• Espérance de vie supérieure à 12 semaines
• Leucocytes >= 3 000/ul
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1 500/ul
• Plaquettes >= 100 000/ul
• Bilirubine totale =< 2 mg/dL
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale (=< 5 X limite supérieure institutionnelle de la normale pour les patients présentant des métastases hépatiques)
• Créatinine =< 1,5 mg/dL OU clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle

• De plus, les patients consentant à subir une biopsie tumorale et s'inscrivant à cette partie du protocole doivent avoir :

  • PTT < 40 secondes
  • PT < 2 secondes de plus que la LSN
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable de manière unidimensionnelle, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme >= 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme >= 10 mm avec un scanner spiralé
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Une fois que la DMT a été définie et que 10 à 20 patients ont été traités à ce niveau de dose, le recrutement sera limité aux patients qui présentent des lésions tumorales susceptibles d'être échantillonnées séquentiellement, si moins de 10 patients ont subi cette opération.
• Les patients subissant des biopsies tumorales ne doivent pas prendre d'agents antiplaquettaires ou d'anticoagulants pendant au moins 5 jours avant la biopsie ; la tumeur qui sera envisagée pour une biopsie inclura les lésions cutanées, les métastases hépatiques et les ganglions lymphatiques périphériques (à l'exclusion des ganglions supraclaviculaires et cervicaux supérieurs), mais n'inclura pas les nodules pulmonaires ; si une biopsie du foie est pratiquée, les films du patient (CT ou IRM) doivent être examinés par le radiologue effectuant la biopsie (Dr Macura), qui doit estimer qu'une biopsie est sûre et comporte un risque minimal
• Pas de syndrome néphritique concomitant, hypertension non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par l'oxaliplatine pour la maladie métastatique ; (un traitement adjuvant antérieur par l'oxaliplatine est autorisé tant que 120 jours se sont écoulés depuis le dernier traitement par l'oxaliplatine)
• Moins de 120 jours se sont écoulés entre le traitement de chimiothérapie pour la maladie adjuvante et l'inscription à ce protocole ou moins de 28 jours entre le traitement de la maladie métastatique et l'inscription à ce protocole
• Les patients présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des effets indésirables neurologiques et autres.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'OSI-774, l'oxaliplatine, le 5-FU ou la leucovorine
• Patients avec une neuropathie importante (supérieure au grade 2) non contrôlée malgré les médicaments
• Traitement antérieur avec des thérapies ciblant l'EGFR
• Chirurgie majeure ou blessure traumatique importante survenant dans les 28 jours précédant le traitement ; toutes les plaies chirurgicales doivent être cicatrisées
• Anomalies de la cornée basées sur les antécédents (par exemple, syndrome de l'œil sec, syndrome de Sjogren), anomalie congénitale (par exemple, dystrophie de Fuch), examen anormal à la lampe à fente utilisant un colorant vital (par exemple, fluorescéine, rose du Bengale) et/ou un test de sensibilité cornéenne (test de Schirmer ou test de production de larmes similaire)
• Maladie du tractus gastro-intestinal entraînant une incapacité à prendre des médicaments par voie orale ou nécessitant une alimentation par voie intraveineuse, des interventions chirurgicales antérieures affectant l'absorption ou un ulcère peptique actif
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'OSI-774 est un inhibiteur du facteur de croissance épidermique avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs sur la base des données suggérant que l'expression de l'EGFR est importante pour le développement normal des organes ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par OSI-774, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par OSI-774 ; étant donné que les patients immunodéprimés présentent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire, les patients séropositifs recevant un traitement antirétroviral combiné sont exclus de l'étude en raison d'interactions pharmacocinétiques possibles avec l'OSI-774 ; des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant un traitement antirétroviral combiné, le cas échéant

• Patients atteints uniquement d'une maladie non mesurable, définie comme toutes les autres lésions, y compris les petites lésions (diamètre le plus long < 20 mm avec les techniques conventionnelles ou < 10 mm avec la tomodensitométrie spiralée) et les lésions vraiment non mesurables, qui comprennent les éléments suivants :

  • Lésions osseuses ;
  • maladie leptoméningée ;
  • Ascite;
  • Épanchement pleural/péricardique ;
  • Maladie inflammatoire du sein ;
  • Lymphangite cutanée/pulmonaire ;
  • Masses abdominales non confirmées et suivies par des techniques d'imagerie ;
  • Lésions kystiques
• Patients sans accès veineux central suffisant pour le traitement
• Patients présentant des événements thromboemboliques (IM, AIT, accident vasculaire cérébral ou angine de poitrine) survenus au cours des 6 derniers mois précédant le début du traitement