En fase I, farmakologisk og biologisk undersøgelse af OSI-774 i kombination med FOLFOX 4 (5-FU, Leucovorin og Oxaliplatin) og Bevacizumab (Avastin) hos patienter med avanceret tyktarmskræft

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af kolorektalt adenokarcinom med metastatisk eller lokalt fremskreden sygdom, der ikke er modtagelig for helbredende terapi
• Patienterne kan få afsluttet behandling for fremskreden sygdom ikke mindre end 28 dage før tilmelding til denne protokol; kemoterapi i adjuverende omgivelser kan tillades, men skal være afsluttet mindst 120 dage før tilmelding til denne protokol; tidligere bevacizumab er tilladt
• ECOG ydeevnestatus =< 1 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levetid på mere end 12 uger
• Leukocytter >= 3.000/ul
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/ul
• Blodplader >= 100.000/ul
• Total bilirubin =< 2 mg/dL
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X institutionel øvre normalgrænse (=< 5 X institutionel øvre normalgrænse for patienter med levermetastaser)
• Kreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal

• Derudover skal de patienter, der giver samtykke til at få en tumorbiopsi og tilmeldes den del af protokollen, have:

  • PTT < 40 sekunder
  • PT < 2 sekunder mere end ULN
• Patienter skal have endimensionelt målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som >= 20 mm med konventionelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral CT-scanning
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Efter at MTD er blevet defineret, og 10-20 patienter er blevet behandlet på dette dosisniveau, vil optagelsen være begrænset til patienter, der har tumorlæsioner, der er modtagelige for sekventiel prøvetagning, hvis mindre end 10 patienter har fået dette udført.
• Patienter, der gennemgår tumorbiopsier, må ikke tage nogen trombocythæmmende midler eller antikoagulantia i mindst 5 dage før biopsi; tumor, der vil blive overvejet til biopsi, vil omfatte hudlæsioner, levermetastaser og perifere lymfeknuder (eksklusive supraclavikulære og høje cervikale noder), men vil ikke omfatte lungeknuder; hvis der udføres en leverbiopsi, skal patientens film (CT eller MR) gennemgås af den radiolog, der udfører biopsien (Dr. Macura), som skal føle, at en biopsi er sikker og medfører minimal risiko
• Intet samtidig nefritisk syndrom, ukontrolleret hypertension, kongestiv hjertesvigt

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere oxaliplatinbehandling for metastatisk sygdom; (tidligere adjuverende behandling med oxaliplatin er tilladt, så længe der er gået 120 dage siden sidste oxaliplatinbehandling)
• Mindre end 120 dage forløbet tid mellem kemoterapibehandling for adjuverende sygdom og tilmelding til denne protokol eller mindre end 28 dage mellem behandling for metastatisk sygdom og tilmelding til denne protokol
• Patienter med kendte hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som OSI-774, oxaliplatin, 5-FU eller leucovorin
• Patienter med en signifikant neuropati (større end grad 2) ikke kontrolleret på trods af medicin
• Forudgående behandling med EGFR-målrettede terapier
• Større operation eller betydelig traumatisk skade, der opstår inden for 28 dage før behandling; alle operationssår skal heles
• Abnormiteter i hornhinden baseret på anamnese (f.eks. tørre øjne syndrom, Sjogrens syndrom), medfødt abnormitet (f.eks. Fuchs dystrofi), unormal spaltelampeundersøgelse med et vital farvestof (f.eks. fluorescein, Bengal Rose) og/eller en unormal hornhindefølsomhedstest (Schirmer-test eller lignende tåreproduktionstest)
• Mave-tarmkanalens sygdom, der resulterer i manglende evne til at tage oral medicin eller et behov for IV alimentation, tidligere kirurgiske procedurer, der påvirker absorptionen, eller aktiv mavesår
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi OSI-774 er en epidermal vækstfaktorhæmmer med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger baseret på data, der tyder på, at EGFR-ekspression er vigtig for normal organudvikling; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med OSI-774, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med OSI-774; fordi patienter med immundefekt har øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi, er HIV-positive patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, udelukket fra undersøgelsen på grund af mulige farmakokinetiske interaktioner med OSI-774; passende undersøgelser vil blive udført hos patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret

• Patienter med kun ikke-målbar sygdom, defineret som alle andre læsioner, inklusive små læsioner (længste diameter < 20 mm med konventionelle teknikker eller <10 mm med spiral CT-scanning) og virkelig ikke-målbare læsioner, som omfatter følgende:

  • Knoglelæsioner;
  • Leptomeningeal sygdom;
  • Ascites;
  • Pleural/pericardial effusion;
  • Inflammatorisk brystsygdom;
  • Lymphangitis cutis/pulmonis;
  • Abdominale masser, der ikke er bekræftet og efterfulgt af billeddannelsesteknikker;
  • Cystiske læsioner
• Patienter uden tilstrækkelig central venøs adgang til terapi
• Patienter med tromboemboliske hændelser (MI, TIA, slagtilfælde eller angina), der er opstået inden for de seneste 6 måneder før behandlingsstart