En fas I, farmakologisk och biologisk studie av OSI-774 i kombination med FOLFOX 4 (5-FU, Leucovorin och Oxaliplatin) och Bevacizumab (Avastin) hos patienter med avancerad kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av kolorektalt adenokarcinom med metastaserad eller lokalt avancerad sjukdom som inte är mottaglig för botande terapi
• Patienterna kan få behandling för avancerad sjukdom avslutad inte mindre än 28 dagar innan de registreras för detta protokoll; kemoterapi i adjuvansmiljön kan tillåtas, men måste ha avslutats minst 120 dagar före registreringen till detta protokoll; tidigare bevacizumab är tillåtet
• ECOG-prestandastatus =< 1 (Karnofsky >= 60 %)
• Förväntad livslängd på mer än 12 veckor
• Leukocyter >= 3 000/ul
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/ul
• Blodplättar >= 100 000/ul
• Totalt bilirubin =< 2 mg/dL
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X institutionell övre normalgräns (=< 5 X institutionell övre normalgräns för patienter med levermetastaser)
• Kreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal

• Dessutom måste de patienter som samtycker till en tumörbiopsi och registrerar sig för den delen av protokollet ha:

  • PTT < 40 sekunder
  • PT < 2 sekunder mer än ULN
• Patienter måste ha en endimensionellt mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som >= 20 mm med konventionella tekniker eller som >= 10 mm med spiral-CT-skanning
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Efter att MTD har definierats och 10-20 patienter har behandlats på denna dosnivå, kommer inskrivningen att begränsas till patienter som har tumörlesioner som är mottagliga för sekventiell provtagning, om färre än 10 patienter har fått detta utfört
• Patienter som genomgår tumörbiopsier får inte ta några trombocythämmande medel eller antikoagulantia under minst 5 dagar före biopsi; tumör som kommer att övervägas för biopsi kommer att inkludera hudskador, levermetastaser och perifera lymfkörtlar (exklusive supraklavikulära och höga cervikala noder), men kommer inte att inkludera lungknutor; om en leverbiopsi utförs, måste patientens filmer (CT eller MRT) granskas av den radiolog som utför biopsi (Dr Macura), som måste känna att en biopsi är säker och medför minimal risk
• Inget samtidig nefritiskt syndrom, okontrollerad hypertoni, kongestiv hjärtsvikt

Exklusions kriterier:

• Tidigare oxaliplatinbehandling för metastaserande sjukdom; (tidigare adjuvansbehandling med oxaliplatin är tillåten så länge som 120 dagar har förflutit sedan den senaste oxaliplatinbehandlingen)
• Mindre än 120 dagar förflutit mellan kemoterapibehandling för adjuvant sjukdom och inskrivning till detta protokoll eller mindre än 28 dagar mellan behandling för metastaserande sjukdom och inskrivning till detta protokoll
• Patienter med kända hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som OSI-774, oxaliplatin, 5-FU eller leukovorin
• Patienter med signifikant neuropati (större än grad 2) inte kontrollerade trots medicinering
• Tidigare behandling med EGFR-inriktade terapier
• Större operation eller betydande traumatisk skada som inträffar inom 28 dagar före behandling; alla operationssår måste läkas
• Avvikelser i hornhinnan baserat på historia (t.ex. torra ögon-syndrom, Sjögrens syndrom), medfödd abnormitet (t.ex. Fuchs dystrofi), onormal spaltlampsundersökning med ett vitalt färgämne (t.ex. fluorescein, Bengal Rose) och/eller en onormal hornhinnekänslighetstest (Schirmer-test eller liknande tårproduktionstest)
• Mag-tarmkanalens sjukdom som resulterar i oförmåga att ta oral medicin eller ett krav på IV-försörjning, tidigare kirurgiska ingrepp som påverkar absorptionen eller aktiv magsårsjukdom
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom OSI-774 är en epidermal tillväxtfaktorhämmare med potential för teratogena eller abortframkallande effekter baserat på data som tyder på att EGFR-uttryck är viktigt för normal organutveckling; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med OSI-774, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med OSI-774; eftersom patienter med immunbrist löper ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi, utesluts HIV-positiva patienter som får antiretroviral kombinationsterapi från studien på grund av möjliga farmakokinetiska interaktioner med OSI-774; lämpliga studier kommer att utföras på patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling när så är indicerat

• Patienter med endast icke-mätbar sjukdom, definierad som alla andra lesioner, inklusive små lesioner (längsta diameter < 20 mm med konventionella tekniker eller <10 mm med spiral-CT-skanning) och verkligt icke-mätbara lesioner, som inkluderar följande:

  • Benskador;
  • Leptomeningeal sjukdom;
  • Ascites;
  • Pleural/perikardiell effusion;
  • Inflammatorisk bröstsjukdom;
  • Lymfangit cutis/pulmonis;
  • Bukmassor som inte bekräftas och följs av avbildningstekniker;
  • Cystiska lesioner
• Patienter utan tillräcklig central venös tillgång för terapi
• Patienter med tromboemboliska händelser (MI, TIA, stroke eller angina) som inträffat under de senaste 6 månaderna före behandlingens början