Estudio de fase I, farmacológico y biológico de OSI-774 en combinación con FOLFOX 4 (5-FU, leucovorina y oxaliplatino) y bevacizumab (Avastin) en pacientes con cáncer colorrectal avanzado

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de adenocarcinoma colorrectal con enfermedad metastásica o localmente avanzada no susceptible de tratamiento curativo
• Los pacientes pueden completar la terapia para la enfermedad avanzada no menos de 28 días antes de inscribirse en este protocolo; se puede permitir la quimioterapia en el entorno adyuvante, pero debe haberse completado al menos 120 días antes de la inscripción en este protocolo; se permite bevacizumab previo
• Estado funcional ECOG =< 1 (Karnofsky >= 60%)
• Esperanza de vida de más de 12 semanas
• Leucocitos >= 3.000/ul
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1.500/ul
• Plaquetas >= 100.000/ul
• Bilirrubina total =< 2 mg/dL
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X límite superior institucional de la normalidad (=< 5 X límite superior institucional de la normalidad para pacientes con metástasis hepática)
• Creatinina =< 1,5 mg/dl O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional

• Además, aquellos pacientes que den su consentimiento para someterse a una biopsia del tumor y se inscriban en esa parte del protocolo deben tener:

  • PTT < 40 segundos
  • PT < 2 segundos más que ULN
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible unidimensionalmente, definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo que debe registrarse) como >= 20 mm con técnicas convencionales o como >= 10 mm con tomografía computarizada en espiral
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Después de que se haya definido la MTD y de que 10 a 20 pacientes hayan sido tratados con este nivel de dosis, la inscripción se restringirá a pacientes que tengan lesiones tumorales susceptibles de muestreo secuencial, si se ha realizado esto a menos de 10 pacientes.
• Los pacientes que se someten a biopsias de tumores no deben tomar ningún agente antiplaquetario o anticoagulante durante al menos 5 días antes de la biopsia; el tumor que se considerará para biopsia incluirá lesiones cutáneas, metástasis hepáticas y ganglios linfáticos periféricos (excluyendo ganglios supraclaviculares y cervicales altos), pero no incluirá nódulos pulmonares; si se realiza una biopsia de hígado, las radiografías del paciente (CT o MRI) deben ser revisadas por el radiólogo que realiza la biopsia (Dr. Macura), quien debe sentir que una biopsia es segura y conlleva un riesgo mínimo
• Sin síndrome nefrítico concurrente, hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con oxaliplatino para enfermedad metastásica; (se permite la terapia adyuvante previa con oxaliplatino siempre que hayan transcurrido 120 días desde el último tratamiento con oxaliplatino)
• Menos de 120 días transcurridos entre el tratamiento de quimioterapia para la enfermedad adyuvante y la inscripción en este protocolo o menos de 28 días entre la terapia para la enfermedad metastásica y la inscripción en este protocolo
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a OSI-774, oxaliplatino, 5-FU o leucovorina
• Pacientes con una neuropatía significativa (mayor que grado 2) no controlada a pesar de los medicamentos
• Tratamiento previo con terapias dirigidas a EGFR
• Cirugía mayor o lesión traumática significativa que ocurra dentro de los 28 días anteriores al tratamiento; todas las heridas quirúrgicas deben ser curadas
• Anomalías de la córnea basadas en antecedentes (p. ej., síndrome del ojo seco, síndrome de Sjogren), anomalía congénita (p. ej., distrofia de Fuch), examen anormal con lámpara de hendidura utilizando un colorante vital (p. ej., fluoresceína, rosa de Bengala) y/o una anomalía prueba de sensibilidad corneal (prueba de Schirmer o prueba similar de producción de lágrimas)
• Enfermedad del tracto gastrointestinal que resulta en una incapacidad para tomar medicamentos orales o un requerimiento de alimentación IV, procedimientos quirúrgicos previos que afectan la absorción o enfermedad de úlcera péptica activa
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque OSI-774 es un inhibidor del factor de crecimiento epidérmico con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos según los datos que sugieren que la expresión de EGFR es importante para el desarrollo normal de los órganos; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con OSI-774, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con OSI-774; debido a que los pacientes con inmunodeficiencia tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea, los pacientes VIH positivos que reciben terapia antirretroviral combinada se excluyen del estudio debido a posibles interacciones farmacocinéticas con OSI-774; se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado

• Pacientes con enfermedad no medible únicamente, definida como todas las demás lesiones, incluidas las lesiones pequeñas (diámetro más largo < 20 mm con técnicas convencionales o < 10 mm con tomografía computarizada en espiral) y lesiones verdaderamente no medibles, que incluyen lo siguiente:

  • lesiones óseas;
  • enfermedad leptomeníngea;
  • ascitis;
  • Derrame pleural/pericárdico;
  • Enfermedad inflamatoria de las mamas;
  • linfangitis cutánea/pulmonar;
  • Masas abdominales que no son confirmadas y seguidas por técnicas de imagen;
  • Lesiones quísticas
• Pacientes sin suficiente acceso venoso central para la terapia
• Pacientes con eventos tromboembólicos (IM, AIT, ictus o angina) ocurridos en los últimos 6 meses antes del inicio de la terapia