Az OSI-774 I. fázisú farmakológiai és biológiai vizsgálata FOLFOX 4-gyel (5-FU, Leucovorin és Oxaliplatin) és Bevacizumabbal (Avastin) kombinálva előrehaladott vastag- és végbélrákban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag vagy citológiailag igazolt colorectalis adenocarcinoma diagnózisa metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott betegséggel, amely nem alkalmas gyógyító terápiára
• A betegek előrehaladott betegségének terápiáját legalább 28 nappal azelőtt fejezhetik be, hogy ebbe a protokollba jelentkeznének; az adjuváns kemoterápia megengedhető, de azt legalább 120 nappal a protokollba való felvétel előtt be kell fejezni; előzetes bevacizumab megengedett
• ECOG teljesítményállapot =< 1 (Karnofsky >= 60%)
• A várható élettartam több mint 12 hét
• Leukociták >= 3000/ul
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/ul
• Vérlemezkék >= 100 000/ul
• Összes bilirubin = < 2 mg/dl
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5-szerese a normál normál intézményi felső határának (=<5-szöröse a normál felső határának a májban metasztázisos betegeknél)
• Kreatinin =< 1,5 mg/dl VAGY kreatinin clearance >= 60 ml/perc/1,73 m^2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát

• Ezen túlmenően azoknak a betegeknek, akik beleegyeznek a tumorbiopsziába, és beiratkoznak a protokoll ezen részére, rendelkezniük kell:

  • PTT < 40 másodperc
  • PT < 2 másodperccel több, mint az ULN
• A betegeknek egydimenziósan mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amely legalább egy olyan lézióként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a leghosszabb átmérőt rögzíteni kell) hagyományos technikákkal >= 20 mm-rel vagy spirális CT-vizsgálattal >= 10 mm-rel.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
• Miután meghatározták az MTD-t és 10-20 beteget kezeltek ezzel a dózisszinttel, a beiratkozás azokra a betegekre korlátozódik, akiknek szekvenciális mintavételre alkalmas daganatos elváltozásai vannak, ha 10-nél kevesebb betegnél végezték el ezt.
• A tumorbiopszián átesett betegek a biopszia előtt legalább 5 napig nem szedhetnek vérlemezke- és véralvadásgátló szereket; a biopsziát figyelembe vevő daganatok közé tartoznak a bőrelváltozások, a májmetasztázisok és a perifériás nyirokcsomók (kivéve a supraclavicularis és a magas nyaki csomókat), de nem tartoznak bele a tüdőcsomókba; ha májbiopsziát végeznek, a páciens filmjeit (CT vagy MRI) a biopsziát végző radiológusnak (Dr. Macura) át kell tekintenie, akinek úgy kell éreznie, hogy a biopszia biztonságos és minimális kockázattal jár.
• Nincs egyidejű nephritis szindróma, kontrollálatlan magas vérnyomás, pangásos szívelégtelenség

Kizárási kritériumok:

• Korábbi oxaliplatin-terápia metasztatikus betegségre; (Az oxaliplatinnal végzett korábbi adjuváns kezelés mindaddig megengedett, amíg 120 nap eltelt az utolsó oxaliplatin-kezelés óta)
• Kevesebb mint 120 nap telt el az adjuváns betegség kemoterápiás kezelése és az ebbe a protokollba való felvétel között, vagy kevesebb, mint 28 nap az áttétes betegség kezelése és a protokollba való felvétel között
• Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk miatt, valamint azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.
• Az OSI-774-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek, oxaliplatinnak, 5-FU-nak vagy leukovorinnak tulajdonított allergiás reakciók története
• Szignifikáns (2. fokozatnál nagyobb) neuropátiában szenvedő betegek, akik a gyógyszerek ellenére nem kontrollálhatók
• Előzetes kezelés EGFR célzó terápiákkal
• nagy műtét vagy jelentős traumás sérülés, amely a kezelést megelőző 28 napon belül történt; minden műtéti sebet be kell gyógyítani
• A szaruhártya kórelőzményen alapuló rendellenességei (pl. száraz szem szindróma, Sjogren-szindróma), veleszületett rendellenesség (pl. Fuch-dystrophia), kóros réslámpás vizsgálat létfontosságú festékkel (pl. fluoreszcein, bengáli rózsa) és/vagy abnormális szaruhártya-érzékenységi teszt (Schirmer-teszt vagy hasonló könnytermelési teszt)
• Gyomor-bélrendszeri betegség, amely az orális gyógyszerszedés képtelenségét vagy intravénás táplálék igényét, a felszívódást befolyásoló korábbi sebészeti beavatkozásokat vagy aktív peptikus fekélybetegséget eredményez
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az OSI-774 egy epidermális növekedési faktor inhibitor, amely potenciálisan teratogén vagy abortív hatást fejt ki azon adatok alapján, amelyek arra utalnak, hogy az EGFR-expresszió fontos a normális szervfejlődéshez; mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya OSI-774-gyel való kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát OSI-774-gyel kezelik; mivel az immunhiányos betegeknél fokozott a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket, a kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív betegeket kizárják a vizsgálatból az OSI-774-gyel való lehetséges farmakokinetikai kölcsönhatások miatt; megfelelő vizsgálatokat kell végezni a kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegeken, ha ez indokolt

• Csak nem mérhető betegségben szenvedő betegek, minden más elváltozásként definiálva, beleértve a kis léziókat (a leghosszabb átmérő <20 mm hagyományos technikákkal vagy <10 mm spirális CT-vizsgálattal) és a valóban nem mérhető elváltozásokat, amelyek a következőket foglalják magukban:

  • Csont elváltozások;
  • Leptomeningealis betegség;
  • Ascites;
  • Pleurális/perikardiális folyadékgyülem;
  • Gyulladásos mellbetegség;
  • Lymphangitis cutis/pulmonis;
  • Hasi tömegek, amelyeket nem erősítenek meg és nem követnek képalkotó technikák;
  • Cisztás elváltozások
• Olyan betegek, akik nem rendelkeznek elegendő központi vénás hozzáféréssel a terápiához
• Thromboemboliás eseményekben (MI, TIA, stroke vagy angina) szenvedő betegek, amelyek a kezelés megkezdése előtti elmúlt 6 hónapban fordultak elő