Een farmacologische en biologische fase I-studie van OSI-774 in combinatie met FOLFOX 4 (5-FU, Leucovorin en Oxaliplatin) en Bevacizumab (Avastin) bij patiënten met vergevorderde colorectale kanker

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van colorectaal adenocarcinoom met gemetastaseerde of lokaal gevorderde ziekte die niet vatbaar is voor curatieve therapie
• De patiënten mogen de therapie voor gevorderde ziekte niet minder dan 28 dagen voorafgaand aan inschrijving op dit protocol hebben voltooid; chemotherapie in de adjuvante setting kan worden toegestaan, maar moet ten minste 120 dagen voorafgaand aan opname in dit protocol zijn voltooid; voorafgaande bevacizumab is toegestaan
• ECOG prestatiestatus =< 1 (Karnofsky >= 60%)
• Levensverwachting van meer dan 12 weken
• Leukocyten >= 3.000/ul
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/ul
• Bloedplaatjes >= 100.000/ul
• Totaal bilirubine =< 2 mg/dL
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X institutionele bovengrens van normaal (=< 5 X institutionele bovengrens van normaal voor patiënten met levermetastasen)
• Creatinine =< 1,5 mg/dL OF creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal

• Bovendien moeten die patiënten die instemmen met een tumorbiopsie en zich inschrijven voor dat deel van het protocol:

  • PTT < 40 seconden
  • PT < 2 seconden langer dan ULN
• Patiënten moeten een unidimensionaal meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als >= 20 mm met conventionele technieken of als >= 10 mm met spiraal CT-scan
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Nadat de MTD is gedefinieerd en 10-20 patiënten op dit dosisniveau zijn behandeld, wordt de inschrijving beperkt tot patiënten met tumorlaesies die vatbaar zijn voor sequentiële bemonstering, als dit bij minder dan 10 patiënten is uitgevoerd
• Patiënten die een tumorbiopsie ondergaan, mogen gedurende ten minste 5 dagen voorafgaand aan de biopsie geen bloedplaatjesaggregatieremmers of anticoagulantia gebruiken; tumor die in aanmerking komt voor biopsie omvat huidlaesies, levermetastasen en perifere lymfeklieren (exclusief supraclaviculaire en hoge cervicale knooppunten), maar omvat geen longknobbeltjes; als een leverbiopsie wordt uitgevoerd, moeten de films van de patiënt (CT of MRI) worden beoordeeld door de radioloog die de biopsie uitvoert (Dr. Macura), die het gevoel moet hebben dat een biopsie veilig is en een minimaal risico met zich meebrengt
• Geen gelijktijdig nefritisch syndroom, ongecontroleerde hypertensie, congestief hartfalen

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere behandeling met oxaliplatine voor gemetastaseerde ziekte; (eerdere adjuvante therapie met oxaliplatine is toegestaan ​​zolang er 120 dagen zijn verstreken sinds de laatste behandeling met oxaliplatine)
• Minder dan 120 dagen verstreken tijd tussen chemotherapiebehandeling voor adjuvante ziekte en opname in dit protocol of minder dan 28 dagen tussen therapie voor gemetastaseerde ziekte en opname in dit protocol
• Patiënten met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als OSI-774, oxaliplatine, 5-FU of leucovorine
• Patiënten met een significante neuropathie (groter dan graad 2) die ondanks medicatie niet onder controle is
• Voorafgaande behandeling met op EGFR gerichte therapieën
• Grote operatie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan de behandeling; alle chirurgische wonden moeten worden genezen
• Afwijkingen van het hoornvlies op basis van anamnese (bijv. droge-ogensyndroom, syndroom van Sjögren), aangeboren afwijking (bijv. Fuchs dystrofie), abnormaal spleetlamponderzoek met behulp van een vitale kleurstof (bijv. fluoresceïne, Bengaalse roos) en/of een abnormale corneale gevoeligheidstest (Schirmer-test of vergelijkbare traanproductietest)
• Aandoening van het maagdarmkanaal die leidt tot het onvermogen om orale medicatie in te nemen of IV-voeding, eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie beïnvloeden, of actieve maagzweer
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat OSI-774 een epidermale groeifactorremmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten op basis van de gegevens die suggereren dat EGFR-expressie belangrijk is voor normale orgaanontwikkeling; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met OSI-774, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met OSI-774; omdat patiënten met immuundeficiëntie een verhoogd risico lopen op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie, worden hiv-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen uitgesloten van deelname aan het onderzoek vanwege mogelijke farmacokinetische interacties met OSI-774; indien geïndiceerd zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen

• Patiënten met alleen niet-meetbare ziekte, gedefinieerd als alle andere laesies, inclusief kleine laesies (langste diameter < 20 mm met conventionele technieken of <10 mm met spiraal-CT-scan) en echt niet-meetbare laesies, waaronder het volgende:

  • Botlaesies;
  • Leptomeningeale ziekte;
  • ascites;
  • pleurale/pericardiale effusie;
  • Inflammatoire borstziekte;
  • Lymfangitis cutis/pulmonis;
  • Abdominale massa's die niet worden bevestigd en gevolgd door beeldvormende technieken;
  • Cystische laesies
• Patiënten zonder voldoende centrale veneuze toegang voor therapie
• Patiënten met trombo-embolische voorvallen (MI, TIA, beroerte of angina pectoris) die optraden in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan de start van de therapie