Um estudo de fase I, farmacológico e biológico de OSI-774 em combinação com FOLFOX 4 (5-FU, leucovorina e oxaliplatina) e bevacizumabe (Avastin) em pacientes com câncer colorretal avançado

Critério de inclusão:

• Diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de adenocarcinoma colorretal com doença metastática ou localmente avançada não passível de terapia curativa
• Os pacientes podem ter a terapia para doença avançada concluída não menos que 28 dias antes da inscrição neste protocolo; a quimioterapia no cenário adjuvante pode ser permitida, mas deve ter sido concluída pelo menos 120 dias antes da inscrição neste protocolo; bevacizumabe prévio é permitido
• Status de desempenho ECOG =< 1 (Karnofsky >= 60%)
• Expectativa de vida superior a 12 semanas
• Leucócitos >= 3.000/ul
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/ul
• Plaquetas >= 100.000/ul
• Bilirrubina total = < 2 mg/dL
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X limite superior institucional do normal (=< 5 X limite superior institucional do normal para pacientes com metástase hepática)
• Creatinina =< 1,5 mg/dL OU depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional

• Além disso, os pacientes que consentem em fazer uma biópsia do tumor e se inscrevem nessa parte do protocolo devem ter:

  • PTT < 40 segundos
  • PT < 2 segundos a mais que LSN
• Os pacientes devem ter doença mensurável unidimensionalmente, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como >= 20 mm com técnicas convencionais ou como >= 10 mm com tomografia computadorizada espiral
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Depois que o MTD foi definido e 10-20 pacientes foram tratados neste nível de dose, a inscrição será restrita a pacientes com lesões tumorais passíveis de amostragem sequencial, se menos de 10 pacientes tiverem feito isso
• Pacientes submetidos a biópsias tumorais não devem estar em uso de antiplaquetários ou anticoagulantes por pelo menos 5 dias antes da biópsia; o tumor que será considerado para biópsia incluirá lesões cutâneas, metástases hepáticas e linfonodos periféricos (excluindo linfonodos supraclaviculares e cervicais altos), mas não incluirá nódulos pulmonares; se uma biópsia hepática estiver sendo realizada, os filmes do paciente (TC ou MRI) devem ser revisados ​​pelo radiologista que realiza a biópsia (Dr. Macura), que deve sentir que a biópsia é segura e apresenta risco mínimo
• Sem síndrome nefrítica concomitante, hipertensão descontrolada, insuficiência cardíaca congestiva

Critério de exclusão:

• Terapia prévia com oxaliplatina para doença metastática; (a terapia adjuvante prévia com oxaliplatina é permitida desde que tenham decorrido 120 dias desde o último tratamento com oxaliplatina)
• Menos de 120 dias decorridos entre o tratamento quimioterápico para doença adjuvante e a inscrição neste protocolo ou menos de 28 dias entre a terapia para doença metastática e a inscrição neste protocolo
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a OSI-774, oxaliplatina, 5-FU ou leucovorina
• Pacientes com neuropatia significativa (maior que grau 2) não controlada apesar dos medicamentos
• Tratamento prévio com terapias direcionadas ao EGFR
• Grande cirurgia ou lesão traumática significativa ocorrendo dentro de 28 dias antes do tratamento; todas as feridas cirúrgicas devem ser curadas
• Anormalidades da córnea com base na história (por exemplo, síndrome do olho seco, síndrome de Sjögren), anomalia congênita (por exemplo, distrofia de Fuch), exame anormal com lâmpada de fenda usando um corante vital (por exemplo, fluoresceína, Rosa de Bengala) e/ou teste de sensibilidade da córnea (teste de Schirmer ou teste de produção de lágrima semelhante)
• Doença do trato gastrointestinal resultando em incapacidade de tomar medicação oral ou necessidade de alimentação IV, procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção ou úlcera péptica ativa
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque OSI-774 é um inibidor do fator de crescimento epidérmico com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos com base nos dados que sugerem que a expressão de EGFR é importante para o desenvolvimento normal de órgãos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com OSI-774, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com OSI-774; como os pacientes com deficiência imunológica têm risco aumentado de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula, os pacientes HIV positivos recebendo terapia antirretroviral combinada são excluídos do estudo devido a possíveis interações farmacocinéticas com OSI-774; estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia anti-retroviral combinada quando indicado

• Pacientes com apenas doença não mensurável, definida como todas as outras lesões, incluindo lesões pequenas (maior diâmetro < 20 mm com técnicas convencionais ou <10 mm com tomografia computadorizada espiral) e lesões verdadeiramente não mensuráveis, que incluem o seguinte:

  • Lesões ósseas;
  • doença leptomeníngea;
  • Ascite;
  • Derrame pleural/pericárdico;
  • Doença inflamatória da mama;
  • Linfangite cutânea/pulmonis;
  • Massas abdominais não confirmadas e acompanhadas por técnicas de imagem;
  • Lesões císticas
• Pacientes sem acesso venoso central suficiente para terapia
• Pacientes com eventos tromboembólicos (IM, TIA, acidente vascular cerebral ou angina) ocorrendo nos últimos 6 meses antes do início da terapia