Фаза I, фармакологическое и биологическое исследование OSI-774 в комбинации с FOLFOX 4 (5-ФУ, лейковорин и оксалиплатин) и бевацизумабом (авастином) у пациентов с запущенным колоректальным раком

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз колоректальной аденокарциномы с метастатическим или местнораспространенным заболеванием, не поддающимся радикальной терапии
• Пациентам может быть завершена терапия запущенного заболевания не менее чем за 28 дней до регистрации в этом протоколе; химиотерапия в качестве адъювантной терапии может быть разрешена, но она должна быть завершена как минимум за 120 дней до включения в этот протокол; предварительно разрешен бевацизумаб
• Статус производительности ECOG = < 1 (Karnofsky >= 60%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин = < 2 мг/дл
• АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X верхний предел нормы учреждения (= < 5 X верхний предел нормы учреждения для пациентов с метастазами в печень)
• Креатинин = < 1,5 мг/дл ИЛИ клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения

• Кроме того, те пациенты, которые соглашаются на биопсию опухоли и регистрируются в этой части протокола, должны иметь:

  • РТТ < 40 секунд
  • ПВ < на 2 секунды больше ВГН
• Пациенты должны иметь одномерное измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить, по крайней мере, в одном измерении (самый длинный диаметр, который необходимо записать), как >= 20 мм с помощью обычных методов или как >= 10 мм с помощью спиральной КТ.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• После определения MTD и лечения 10–20 пациентов с этим уровнем дозы набор будет ограничен пациентами с опухолевыми поражениями, поддающимися последовательному взятию образцов, если это было выполнено менее чем у 10 пациентов.
• Пациенты, подвергающиеся биопсии опухоли, не должны принимать какие-либо антиагреганты или антикоагулянты в течение как минимум 5 дней до биопсии; опухоль, которая будет рассмотрена для биопсии, будет включать поражения кожи, метастазы в печень и периферические лимфатические узлы (за исключением надключичных и верхних шейных узлов), но не будет включать легочные узлы; если выполняется биопсия печени, снимки пациента (КТ или МРТ) должны быть просмотрены рентгенологом, выполняющим биопсию (д-р Макура), который должен чувствовать, что биопсия безопасна и сопряжена с минимальным риском.
• Отсутствие сопутствующего нефритического синдрома, неконтролируемой артериальной гипертензии, застойной сердечной недостаточности

Критерий исключения:

• Предыдущая терапия оксалиплатином по поводу метастатического заболевания; (предварительная адъювантная терапия оксалиплатином разрешена, если с момента последнего лечения оксалиплатином прошло 120 дней)
• Прошло менее 120 дней между химиотерапевтическим лечением адъювантного заболевания и включением в этот протокол или менее 28 дней между терапией метастатического заболевания и включением в этот протокол
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу OSI-774, оксалиплатину, 5-ФУ или лейковорину.
• Пациенты со значительной невропатией (выше 2 степени), не контролируемой, несмотря на лекарства
• Предшествующее лечение препаратами, нацеленными на EGFR.
• Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение, произошедшие в течение 28 дней до лечения; все хирургические раны должны быть излечены
• Аномалии роговицы на основании анамнеза (например, синдром сухого глаза, синдром Шегрена), врожденные аномалии (например, дистрофия Фукса), аномалии при исследовании с помощью щелевой лампы с использованием витального красителя (например, флуоресцеин, бенгальская роза) и/или аномальные тест на чувствительность роговицы (тест Ширмера или аналогичный тест на слезопродукцию)
• Заболевание желудочно-кишечного тракта, приводящее к неспособности принимать пероральные лекарства или потребность в внутривенном питании, предшествующие хирургические вмешательства, влияющие на всасывание, или активная пептическая язва
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку OSI-774 является ингибитором эпидермального фактора роста с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом на основании данных, предполагающих, что экспрессия EGFR важна для нормального развития органов; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери OSI-774, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится OSI-774; поскольку пациенты с иммунодефицитом подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией, ВИЧ-позитивные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, исключаются из исследования из-за возможных фармакокинетических взаимодействий с OSI-774; соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.

• Пациенты только с не поддающимся измерению заболеванием, определяемым как все другие поражения, включая небольшие поражения (наибольший диаметр <20 мм при использовании обычных методов или <10 мм при спиральной КТ) и действительно не поддающиеся измерению поражения, которые включают следующее:

  • поражения костей;
  • лептоменингеальная болезнь;
  • Асцит;
  • Плевральный/перикардиальный выпот;
  • Воспалительные заболевания молочной железы;
  • лимфангит кожи/пульмонис;
  • Брюшные массы, которые не подтверждены и не сопровождаются методами визуализации;
  • Кистозные поражения
• Пациенты без достаточного центрального венозного доступа для терапии
• Пациенты с тромбоэмболическими осложнениями (ИМ, ТИА, инсульт или стенокардия), возникшими в течение последних 6 месяцев до начала терапии.