Farmakologiczne i biologiczne badanie fazy I OSI-774 w skojarzeniu z FOLFOX 4 (5-FU, leukoworyna i oksaliplatyna) oraz bewacyzumabem (Avastin) u pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie gruczolakoraka jelita grubego z przerzutami lub miejscowo zaawansowanej choroby niekwalifikującej się do leczenia
• Pacjenci mogą mieć ukończoną terapię zaawansowanej choroby nie mniej niż 28 dni przed włączeniem do tego protokołu; chemioterapia w warunkach adjuwantowych może być dozwolona, ​​ale musi zostać zakończona co najmniej 120 dni przed włączeniem do tego protokołu; dozwolone jest wcześniejsze podanie bewacyzumabu
• Stan sprawności ECOG =< 1 (Karnofsky >= 60%)
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni
• Leukocyty >= 3000/ul
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ul
• płytki krwi >= 100 000/ul
• Bilirubina całkowita =< 2 mg/dL
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X górna granica normy w placówce (=< 5 X górna granica normy w placówce u pacjentów z przerzutami do wątroby)
• Kreatynina =< 1,5 mg/dl LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce

• Ponadto pacjenci wyrażający zgodę na biopsję guza i zapisujący się na tę część protokołu muszą mieć:

  • PTT < 40 sekund
  • PT < 2 sekundy więcej niż GGN
• Pacjenci muszą mieć chorobę mierzalną jednowymiarowo, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) jako >= 20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub > = 10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Po zdefiniowaniu MTD i leczeniu 10-20 pacjentów przy tym poziomie dawki, rekrutacja zostanie ograniczona do pacjentów, u których zmiany nowotworowe będą podlegały sekwencyjnemu pobieraniu próbek, jeśli wykonano to u mniej niż 10 pacjentów
• Pacjenci poddawani biopsji guza nie mogą przyjmować żadnych leków przeciwpłytkowych ani antykoagulantów przez co najmniej 5 dni przed biopsją; guz, który będzie brany pod uwagę do biopsji, będzie obejmował zmiany skórne, przerzuty do wątroby i obwodowe węzły chłonne (z wyłączeniem nadobojczykowych i górnych węzłów szyjnych), ale nie będzie obejmował guzków w płucach; jeśli wykonywana jest biopsja wątroby, zdjęcia pacjenta (CT lub MRI) muszą być przejrzane przez radiologa wykonującego biopsję (dr Macura), który musi czuć, że biopsja jest bezpieczna i niesie ze sobą minimalne ryzyko
• Brak współistniejącego zespołu zapalenia nerek, niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego, zastoinowej niewydolności serca

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza terapia oksaliplatyną w chorobie przerzutowej; (dozwolona jest wcześniejsza terapia uzupełniająca oksaliplatyną, o ile upłynęło 120 dni od ostatniego leczenia oksaliplatyną)
• Mniej niż 120 dni upłynęło między chemioterapią choroby adiuwantowej a włączeniem do tego protokołu lub mniej niż 28 dni między terapią choroby przerzutowej a włączeniem do tego protokołu
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do OSI-774, oksaliplatyny, 5-FU lub leukoworyny
• Pacjenci ze znaczną neuropatią (większą niż 2. stopień) nieopanowaną pomimo leków
• Wcześniejsze leczenie terapiami ukierunkowanymi na EGFR
• Poważny zabieg chirurgiczny lub znaczny uraz urazowy występujący w ciągu 28 dni przed leczeniem; wszystkie rany chirurgiczne muszą być wyleczone
• Nieprawidłowości rogówki na podstawie wywiadu (np. zespół suchego oka, zespół Sjogrena), wady wrodzone (np. dystrofia Fucha), nieprawidłowe badanie w lampie szczelinowej z użyciem barwnika przyżyciowego (np. fluoresceina, róża bengalska) i/lub nieprawidłowy test wrażliwości rogówki (test Schirmera lub podobny test wytwarzania łez)
• Choroba przewodu pokarmowego skutkująca niemożnością przyjmowania leków doustnych lub koniecznością żywienia dożylnego, przebytymi zabiegami chirurgicznymi wpływającymi na wchłanianie lub czynną chorobą wrzodową
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ OSI-774 jest inhibitorem naskórkowego czynnika wzrostu o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym w oparciu o dane sugerujące, że ekspresja EGFR jest ważna dla prawidłowego rozwoju narządów; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki OSI-774, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona OSI-774; ponieważ pacjenci z niedoborem odporności są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku, pacjenci HIV-pozytywni otrzymujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową są wykluczeni z badania ze względu na możliwe interakcje farmakokinetyczne z OSI-774; odpowiednie badania zostaną podjęte u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane

• Pacjenci z tylko niemierzalną chorobą, zdefiniowaną jako wszystkie inne zmiany, w tym małe zmiany (najdłuższa średnica < 20 mm w konwencjonalnych technikach lub <10 mm w przypadku spiralnej tomografii komputerowej) i prawdziwie niemierzalne zmiany, do których należą:

  • Zmiany kostne;
  • choroba opon mózgowo-rdzeniowych;
  • wodobrzusze;
  • wysięk opłucnowy/osierdziowy;
  • choroba zapalna piersi;
  • zapalenie naczyń chłonnych skóry/płuc;
  • Guzy w jamie brzusznej, które nie zostały potwierdzone, a po których przeprowadzono badania obrazowe;
  • Zmiany torbielowate
• Pacjenci bez wystarczającego centralnego dostępu żylnego do leczenia
• Pacjenci ze zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi (MI, TIA, udar mózgu lub dławica piersiowa) występującymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia