En fase I, farmakologisk og biologisk studie av OSI-774 i kombinasjon med FOLFOX 4 (5-FU, Leucovorin og Oxaliplatin) og Bevacizumab (Avastin) hos pasienter med avansert kolorektal kreft

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av kolorektalt adenokarsinom med metastatisk eller lokalt avansert sykdom som ikke er mottakelig for kurativ terapi
• Pasientene kan ha fullført behandling for avansert sykdom ikke mindre enn 28 dager før de melder seg på denne protokollen; kjemoterapi i adjuvant setting kan være tillatt, men må ha blitt fullført minst 120 dager før registrering på denne protokollen; tidligere bevacizumab er tillatt
• ECOG-ytelsesstatus =< 1 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levealder over 12 uker
• Leukocytter >= 3000/ul
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/ul
• Blodplater >= 100 000/ul
• Total bilirubin =< 2 mg/dL
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X institusjonell øvre normalgrense (=< 5 X institusjonell øvre normalgrense for pasienter med levermetastaser)
• Kreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen

• I tillegg må de pasientene som samtykker til å ta en tumorbiopsi og registrerer seg på den delen av protokollen ha:

  • PTT < 40 sekunder
  • PT < 2 sekunder mer enn ULN
• Pasienter må ha en endimensjonalt målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som >= 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral CT-skanning
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Etter at MTD er definert og 10-20 pasienter har blitt behandlet på dette dosenivået, vil registreringen være begrenset til pasienter som har tumorlesjoner som kan tas sekvensiell prøve, dersom mindre enn 10 pasienter har fått dette utført.
• Pasienter som gjennomgår tumorbiopsier må ikke ta noen blodplatehemmende midler eller antikoagulantia i minst 5 dager før biopsi; svulst som vil bli vurdert for biopsi vil omfatte hudlesjoner, levermetastaser og perifere lymfeknuter (unntatt supraklavikulære og høye cervikale knuter), men vil ikke inkludere lungeknuter; hvis det utføres en leverbiopsi, må pasientens filmer (CT eller MR) gjennomgås av radiologen som utfører biopsien (Dr Macura), som må føle at en biopsi er trygg og medfører minimal risiko
• Ingen samtidig nefritisk syndrom, ukontrollert hypertensjon, kongestiv hjertesvikt

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere oksaliplatinbehandling for metastatisk sykdom; (tidligere adjuvant behandling med oksaliplatin er tillatt så lenge det har gått 120 dager siden siste oksaliplatinbehandling)
• Mindre enn 120 dager medgått tid mellom kjemoterapibehandling for adjuvant sykdom og innrullering til denne protokollen eller mindre enn 28 dager mellom behandling for metastatisk sykdom og innrullering til denne protokollen
• Pasienter med kjente hjernemetastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som OSI-774, oksaliplatin, 5-FU eller leukovorin
• Pasienter med signifikant nevropati (større enn grad 2) ikke kontrollert til tross for medisiner
• Tidligere behandling med EGFR-målrettede terapier
• Større operasjon eller betydelig traumatisk skade som oppstår innen 28 dager før behandling; alle operasjonssår må leges
• Abnormiteter i hornhinnen basert på anamnese (f.eks. tørre øyne syndrom, Sjogrens syndrom), medfødt abnormitet (f.eks. Fuchs dystrofi), unormal spaltelampeundersøkelse med et vital fargestoff (f.eks. fluorescein, Bengal Rose) og/eller en unormal hornhinnesensitivitetstest (Schirmer-test eller lignende tåreproduksjonstest)
• Mage-tarmkanalsykdom som resulterer i manglende evne til å ta orale medisiner eller behov for IV-næring, tidligere kirurgiske prosedyrer som påvirker absorpsjon, eller aktiv magesårsykdom
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi OSI-774 er en epidermal vekstfaktorhemmer med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter basert på data som tyder på at EGFR-ekspresjon er viktig for normal organutvikling; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med OSI-774, bør amming avbrytes hvis mor behandles med OSI-774; fordi pasienter med immunsvikt har økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi, er HIV-positive pasienter som får antiretroviral kombinasjonsterapi ekskludert fra studien på grunn av mulige farmakokinetiske interaksjoner med OSI-774; passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsterapi når det er indisert

• Pasienter med kun ikke-målbar sykdom, definert som alle andre lesjoner, inkludert små lesjoner (lengste diameter < 20 mm med konvensjonelle teknikker eller <10 mm med spiral CT-skanning) og virkelig ikke-målbare lesjoner, som inkluderer følgende:

  • Benlesjoner;
  • Leptomeningeal sykdom;
  • Ascites;
  • Pleural/perikardiell effusjon;
  • Inflammatorisk brystsykdom;
  • Lymfangitt cutis/pulmonis;
  • Abdominale masser som ikke er bekreftet og etterfulgt av bildeteknikker;
  • Cystiske lesjoner
• Pasienter uten tilstrekkelig sentral venøs tilgang for terapi
• Pasienter med tromboemboliske hendelser (MI, TIA, hjerneslag eller angina) som har oppstått i løpet av de siste 6 månedene før behandlingsstart