Farmakologická a biologická studie fáze I OSI-774 v kombinaci s FOLFOX 4 (5-FU, leukovorin a oxaliplatina) a bevacizumabem (Avastin) u pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza kolorektálního adenokarcinomu s metastatickým nebo lokálně pokročilým onemocněním, které není vhodné pro kurativní léčbu
• Pacienti mohou mít terapii pokročilého onemocnění dokončenou nejméně 28 dní před zařazením do tohoto protokolu; chemoterapie v adjuvantní léčbě může být povolena, ale musí být dokončena alespoň 120 dní před zařazením do tohoto protokolu; předchozí bevacizumab je povolen
• Stav výkonu ECOG =< 1 (Karnofsky >= 60 %)
• Očekávaná délka života delší než 12 týdnů
• Leukocyty >= 3 000/ul
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/ul
• Krevní destičky >= 100 000/ul
• Celkový bilirubin =< 2 mg/dl
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5násobek ústavní horní hranice normy (=<5násobek ústavní horní hranice normy pro pacienty s jaterními metastázami)
• Kreatinin =< 1,5 mg/dl NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou

• Kromě toho pacienti, kteří souhlasí s biopsií nádoru a zapisují se do této části protokolu, musí mít:

  • PTT < 40 sekund
  • PT < 2 sekundy více než ULN
• Pacienti musí mít jednorozměrně měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako >= 20 mm s konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm se spirálním CT skenem
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Poté, co byla definována MTD a 10–20 pacientů bylo léčeno touto úrovní dávky, bude zařazení omezeno na pacienty, kteří mají nádorové léze přístupné sekvenčnímu odběru vzorků, pokud toto bylo provedeno u méně než 10 pacientů.
• Pacienti podstupující biopsii nádoru nesmí alespoň 5 dní před biopsií užívat žádné protidestičkové látky nebo antikoagulancia; nádor, který bude zvažován pro biopsii, bude zahrnovat kožní léze, jaterní metastázy a periferní lymfatické uzliny (s výjimkou supraklavikulárních a vysokých krčních uzlin), ale nebude zahrnovat plicní uzliny; pokud se provádí biopsie jater, musí snímky pacienta (CT nebo MRI) zkontrolovat radiolog provádějící biopsii (Dr. Macura), který musí mít pocit, že biopsie je bezpečná a nese minimální riziko
• Žádný souběžný nefritický syndrom, nekontrolovaná hypertenze, městnavé srdeční selhání

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba metastatickým onemocněním oxaliplatinou; (předchozí adjuvantní léčba oxaliplatinou je povolena, pokud od poslední léčby oxaliplatinou uplynulo 120 dní)
• Mezi chemoterapií adjuvantního onemocnění a zařazením do tohoto protokolu uplynulo méně než 120 dnů nebo mezi léčbou metastatického onemocnění a zařazením do tohoto protokolu méně než 28 dnů
• Pacienti se známými metastázami v mozku by měli být vyloučeni z této klinické studie kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako OSI-774, oxaliplatina, 5-FU nebo leukovorin
• Pacienti s významnou neuropatií (vyšší než 2. stupeň) nekontrolovaní navzdory medikaci
• Předchozí léčba cílenými terapiemi EGFR
• Velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění, ke kterému došlo během 28 dnů před léčbou; všechny operační rány se musí zahojit
• Abnormality rohovky na základě anamnézy (např. syndrom suchého oka, Sjogrenův syndrom), vrozené abnormality (např. Fuchova dystrofie), abnormální vyšetření štěrbinovou lampou za použití vitálního barviva (např. fluorescein, bengálská růže) a/nebo abnormální test citlivosti rohovky (Schirmerův test nebo podobný test tvorby slz)
• Onemocnění gastrointestinálního traktu vedoucí k nemožnosti užívat perorální léky nebo k požadavku na IV výživu, předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci nebo aktivní peptický vřed
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože OSI-774 je inhibitor epidermálního růstového faktoru s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků na základě údajů naznačujících, že exprese EGFR je důležitá pro normální vývoj orgánů; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky s OSI-774, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena OSI-774; protože pacienti s imunitní nedostatečností jsou vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň, HIV pozitivní pacienti, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, jsou ze studie vyloučeni kvůli možným farmakokinetickým interakcím s OSI-774; budou-li indikovány, budou u pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií provedeny příslušné studie

• Pacienti s pouze neměřitelným onemocněním, definovaným jako všechny ostatní léze, včetně malých lézí (nejdelší průměr < 20 mm s konvenčními technikami nebo < 10 mm se spirálním CT skenem) a skutečně neměřitelných lézí, které zahrnují následující:

  • Kostní léze;
  • Leptomeningeální onemocnění;
  • ascites;
  • Pleurální/perikardiální výpotek;
  • zánětlivé onemocnění prsu;
  • Lymphangitis cutis/pulmonis;
  • břišní masy, které nejsou potvrzeny a sledovány zobrazovacími technikami;
  • Cystické léze
• Pacienti bez dostatečného centrálního žilního přístupu pro terapii
• Pacienti s tromboembolickými příhodami (IM, TIA, cévní mozková příhoda nebo angina pectoris), které se objevily během posledních 6 měsíců před zahájením léčby