Eine pharmakologische und biologische Phase-I-Studie zu OSI-774 in Kombination mit FOLFOX 4 (5-FU, Leucovorin und Oxaliplatin) und Bevacizumab (Avastin) bei Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch gesicherte Diagnose eines kolorektalen Adenokarzinoms mit metastasierter oder lokal fortgeschrittener Erkrankung, die einer kurativen Therapie nicht zugänglich ist
• Die Patienten können eine Therapie für eine fortgeschrittene Erkrankung mindestens 28 Tage vor der Aufnahme in dieses Protokoll abgeschlossen haben; Chemotherapie im adjuvanten Setting kann zulässig sein, muss jedoch mindestens 120 Tage vor der Aufnahme in dieses Protokoll abgeschlossen worden sein; vorheriges Bevacizumab ist erlaubt
• ECOG-Leistungsstatus =< 1 (Karnofsky >= 60 %)
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen
• Leukozyten >= 3.000/ul
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/ul
• Blutplättchen >= 100.000/ul
• Gesamtbilirubin = < 2 mg/dL
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (= < 5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts für Patienten mit Lebermetastasen)
• Kreatinin = < 1,5 mg/dl ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert

• Darüber hinaus müssen diejenigen Patienten, die einer Tumorbiopsie zustimmen und sich für diesen Teil des Protokolls anmelden, Folgendes haben:

  • PTT < 40 Sekunden
  • PT < 2 Sekunden mehr als ULN
• Die Patienten müssen eine unidimensional messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) mit konventionellen Techniken als >= 20 mm oder als >= 10 mm mit Spiral-CT-Scan genau gemessen werden kann
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Nachdem die MTD definiert wurde und 10–20 Patienten mit dieser Dosisstufe behandelt wurden, wird die Aufnahme auf Patienten beschränkt, deren Tumorläsionen für eine sequentielle Probenahme geeignet sind, wenn dies bei weniger als 10 Patienten durchgeführt wurde
• Patienten, bei denen Tumorbiopsien durchgeführt werden, dürfen mindestens 5 Tage vor der Biopsie keine Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulanzien einnehmen; Tumor, der für eine Biopsie in Betracht gezogen wird, umfasst Hautläsionen, Lebermetastasen und periphere Lymphknoten (ausgenommen supraklavikuläre und hohe zervikale Lymphknoten), jedoch keine Lungenknoten; Wenn eine Leberbiopsie durchgeführt wird, müssen die Filme des Patienten (CT oder MRT) vom Radiologen, der die Biopsie durchführt (Dr. Macura), überprüft werden, der der Meinung sein muss, dass eine Biopsie sicher ist und ein minimales Risiko birgt
• Kein gleichzeitiges nephritisches Syndrom, unkontrollierter Bluthochdruck, dekompensierte Herzinsuffizienz

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Oxaliplatin-Therapie bei metastasierter Erkrankung; (eine vorherige adjuvante Therapie mit Oxaliplatin ist zulässig, solange seit der letzten Oxaliplatin-Behandlung 120 Tage vergangen sind)
• Weniger als 120 Tage verstrichene Zeit zwischen der Chemotherapiebehandlung für eine adjuvante Erkrankung und der Aufnahme in dieses Protokoll oder weniger als 28 Tage zwischen der Therapie für eine metastasierte Erkrankung und der Aufnahme in dieses Protokoll
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie OSI-774, Oxaliplatin, 5-FU oder Leucovorin zurückzuführen sind
• Patienten mit einer signifikanten Neuropathie (größer als Grad 2), die trotz Medikation nicht kontrolliert werden kann
• Vorbehandlung mit EGFR-Targeting-Therapien
• Größere Operation oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Behandlung; Alle Operationswunden müssen verheilt sein
• Anomalien der Hornhaut aufgrund der Anamnese (z. B. Syndrom des trockenen Auges, Sjögren-Syndrom), angeborene Anomalien (z. B. Fuchs-Dystrophie), abnormale Spaltlampenuntersuchung mit einem Vitalfarbstoff (z. B. Fluorescein, Bengalrose) und/oder eine Anomalie Hornhautempfindlichkeitstest (Schirmer-Test oder ähnlicher Tränenproduktionstest)
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, die dazu führen, dass keine oralen Medikamente eingenommen werden können oder eine intravenöse Ernährung erforderlich ist, frühere chirurgische Eingriffe, die die Absorption beeinträchtigen, oder aktive Magengeschwüre
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da OSI-774 ein Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktors mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist, basierend auf den Daten, die darauf hindeuten, dass die EGFR-Expression für die normale Organentwicklung wichtig ist; Da nach der Behandlung der Mutter mit OSI-774 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit OSI-774 behandelt wird; Da bei Patienten mit Immunschwäche ein erhöhtes Risiko tödlicher Infektionen besteht, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden, werden HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit OSI-774 von der Studie ausgeschlossen; geeignete Studien werden bei Patienten durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist

• Patienten mit nur nicht messbarer Erkrankung, definiert als alle anderen Läsionen, einschließlich kleiner Läsionen (längster Durchmesser < 20 mm bei konventionellen Techniken oder < 10 mm bei Spiral-CT-Scan) und wirklich nicht messbarer Läsionen, darunter:

  • Knochenläsionen;
  • Leptomeningeale Krankheit;
  • Aszites;
  • Pleura-/Perikarderguss;
  • entzündliche Brusterkrankung;
  • Lymphangitis cutis/pulmonis;
  • Bauchmassen, die nicht bestätigt und durch bildgebende Verfahren verfolgt werden;
  • Zystische Läsionen
• Patienten ohne ausreichenden zentralvenösen Zugang zur Therapie
• Patienten mit thromboembolischen Ereignissen (MI, TIA, Schlaganfall oder Angina pectoris), die innerhalb der letzten 6 Monate vor Therapiebeginn aufgetreten sind