Vaiheen I, farmakologinen ja biologinen tutkimus OSI-774:stä yhdessä FOLFOX 4:n (5-FU, leukovoriini ja oksaliplatiini) ja bevasitsumabin (Avastin) kanssa potilailla, joilla on pitkälle edennyt paksusuolen syöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paksusuolen adenokarsinooman diagnoosi metastaattisen tai paikallisesti edenneen taudin kanssa, joka ei sovellu parantavaan hoitoon
• Potilaiden pitkälle edenneen taudin hoito saattaa olla päättynyt vähintään 28 päivää ennen tähän protokollaan ilmoittautumista; kemoterapia adjuvanttina voidaan sallia, mutta sen on oltava päättynyt vähintään 120 päivää ennen tähän protokollaan kirjautumista; aiempi bevasitsumabi on sallittu
• ECOG-suorituskyky = < 1 (Karnofsky >= 60 %)
• Odotettavissa oleva elinikä yli 12 viikkoa
• Leukosyytit >= 3000/ul
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/ul
• Verihiutaleet >= 100 000/ul
• Kokonaisbilirubiini = < 2 mg/dl
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) = < 2,5 X normaalin laitoksen yläraja (= < 5 X normaalin laitoksen yläraja potilailla, joilla on maksametastaasi)
• Kreatiniini = < 1,5 mg/dl TAI kreatiniinipuhdistuma >= 60 ml/min/1,73 m^2 potilaille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin

• Lisäksi niillä potilailla, jotka suostuvat kasvaimen biopsiaan ja ilmoittautuvat kyseiseen protokollan osaan, on oltava:

  • PTT < 40 sekuntia
  • PT < 2 sekuntia enemmän kuin ULN
• Potilailla on oltava yksiulotteisesti mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija) >= 20 mm tavanomaisilla tekniikoilla tai >= 10 mm spiraali-CT-skannauksella
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• Kun MTD on määritetty ja 10–20 potilasta on hoidettu tällä annostasolla, mukaan ottaminen rajoitetaan potilaisiin, joilla on kasvainleesioita, jotka voidaan ottaa peräkkäin, jos alle 10 potilaalle on tehty tämä.
• Potilaat, joille tehdään kasvainkoepalat, eivät saa ottaa mitään verihiutaleiden estoaineita tai antikoagulantteja vähintään 5 päivään ennen biopsiaa; kasvain, jota harkitaan biopsiaa varten, sisältää ihovauriot, maksametastaasit ja perifeeriset imusolmukkeet (pois lukien supraklavikulaariset ja korkeat kohdunkaulan solmukkeet), mutta eivät keuhkokyhmyjä; jos maksabiopsia tehdään, biopsian suorittavan radiologin (Dr Macura) on tarkastettava potilaan filmit (CT tai MRI), jonka on katsottava, että biopsia on turvallinen ja siihen liittyy minimaalinen riski.
• Ei samanaikaista nefriittisyndroomaa, hallitsematonta verenpainetautia, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta

Poissulkemiskriteerit:

• Aikaisempi oksaliplatiinihoito metastaattisen taudin hoitoon; (aikaisempi adjuvanttihoito oksaliplatiinilla on sallittu, kunhan viimeisestä oksaliplatiinihoidosta on kulunut 120 päivää)
• Alle 120 päivää kului adjuvanttisairauden kemoterapiahoidon ja tähän protokollaan ilmoittautumisen välillä tai alle 28 päivää metastaattisen taudin hoidon ja tähän protokollaan ilmoittautumisen välillä
• Potilaat, joilla on tiedossa aivometastaasseja, tulisi sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka vaikeuttaa neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin OSI-774, oksaliplatiini, 5-FU tai leukovoriini
• Potilaat, joilla on merkittävä neuropatia (suurempi kuin aste 2), jotka eivät ole hallinnassa lääkkeistä huolimatta
• Aiempi hoito EGFR-kohdennettuilla hoidoilla
• Suuri leikkaus tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen hoitoa; kaikki kirurgiset haavat on parannettava
• Sarveiskalvon poikkeavuudet, jotka perustuvat historiaan (esim. kuivasilmäinen oireyhtymä, Sjogrenin oireyhtymä), synnynnäinen poikkeavuus (esim. Fuchin dystrofia), epänormaali rakolamppututkimus elintärkeää väriainetta (esim. fluoreseiini, Bengal Rose) käyttäen ja/tai epänormaali sarveiskalvon herkkyystesti (Schirmer-testi tai vastaava kyynelten tuotantotesti)
• Ruoansulatuskanavan sairaus, joka johtaa kyvyttömyyteen ottaa suun kautta otettavaa lääkitystä tai suonensisäisen ravinnon tarvetta, aiemmat leikkaukset, jotka vaikuttavat imeytymiseen, tai aktiivinen mahahaava
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska OSI-774 on epidermaalisen kasvutekijän estäjä, jolla on potentiaalia teratogeenisiin tai abortoiviin vaikutuksiin perustuen tietoihin, jotka viittaavat siihen, että EGFR:n ilmentyminen on tärkeää elinten normaalille kehitykselle; koska äidin OSI-774:llä hoidosta aiheutuva haittatapahtumien riski on tuntematon mutta mahdollinen imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan OSI-774:llä; koska immuunipuutospotilailla on lisääntynyt riski saada tappavia infektioita, kun niitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla, HIV-positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, suljetaan pois tutkimuksesta mahdollisten farmakokineettisten yhteisvaikutusten vuoksi OSI-774:n kanssa. Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan potilailla, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa tarvittaessa

• Potilaat, joilla on vain ei-mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään kaikkiin muihin leesioihin, mukaan lukien pienet leesiot (pisin halkaisija < 20 mm tavanomaisilla tekniikoilla tai < 10 mm spiraali-CT-skannauksella) ja todella ei-mitattavissa olevat leesiot, joihin kuuluvat seuraavat:

  • Luuvauriot;
  • Leptomeningeaalinen tauti;
  • Askites;
  • Pleura/perikardiaalinen effuusio;
  • Tulehduksellinen rintasairaus;
  • Lymfangitis cutis/pulmonis;
  • Vatsan massat, joita ei ole vahvistettu ja joita ei seurata kuvantamistekniikoilla;
  • Kystiset vauriot
• Potilaat, joilla ei ole riittävää keskuslaskimopääsyä hoitoon
• Potilaat, joilla on tromboembolisia tapahtumia (MI, TIA, aivohalvaus tai angina pectoris) viimeisten 6 kuukauden aikana ennen hoidon aloittamista