UCN-01 (7-hydroxystaurosporine) pour traiter les lymphomes T récidivants
Étude de phase II sur l'UCN-01 dans les lymphomes anaplasiques systémiques à grandes cellules et à cellules T matures en rechute ou réfractaires
Cette étude examinera les effets d'un médicament expérimental appelé UCN-01 (7-hydroxystaurosporine) sur les lymphomes à cellules T. UCN-01 inhibe la croissance de plusieurs cellules tumorales différentes et, dans des études en laboratoire, il a particulièrement bien fonctionné sur des cellules tumorales prélevées sur des patients atteints de lymphomes à cellules T.
Les patients âgés de 9 ans et plus atteints d'un lymphome à cellules T qui ont rechuté ou qui ne répondent pas à la chimiothérapie peuvent être éligibles pour cette étude. Les candidats seront présélectionnés avec des antécédents médicaux et des examens physiques, des analyses de sang et d'urine, des électrocardiogrammes, des radiographies pulmonaires et des tomodensitogrammes (TDM) de la poitrine, de l'abdomen et du bassin. Des tests supplémentaires peuvent être effectués si cliniquement indiqués, tels que la tomographie par émission de positrons (TEP), les aspirations et les biopsies de la moelle osseuse, les ponctions lombaires (rachicentèses) et les tomodensitogrammes ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM) s'il existe des signes de maladie du système nerveux central .
Les participants reçoivent UCN-01 en cycles de traitement de 28 jours. Le médicament est administré par voie veineuse en perfusion continue de 72 heures lors du premier cycle et en perfusions de 36 heures lors des cycles suivants. Le nombre total de cycles que reçoivent les patients dépend de la façon dont la tumeur réagit au médicament et de la façon dont le patient tolère les effets secondaires du médicament. Les patients qui vont bien peuvent recevoir un traitement jusqu'à 1 an. Les patients dont la maladie s'aggrave avec le traitement ou qui ne tolèrent pas le traitement sont retirés de l'étude.
Certains ou tous les tests de dépistage sont répétés périodiquement au cours du traitement pour surveiller la sécurité et la réponse au traitement. Des radiographies et des scanners sont effectués tous les deux cycles de traitement pendant les 6 premiers cycles, puis, si le cancer est stable ou s'améliore, l'intervalle entre ces examens d'imagerie est allongé à tous les 4 cycles. Les patients dont les tumeurs peuvent être biopsiées en toute sécurité subissent cette procédure avant d'entrer dans l'étude et 3 à 5 jours après avoir terminé le premier traitement UCN-01. Les biopsies nécessitant une chirurgie ouverte (par exemple, dans la poitrine ou l'abdomen) ne sont effectuées que si elles sont absolument nécessaires pour des soins médicaux. Le tissu de biopsie, le sang et d'autres fluides sont analysés pour des études de gènes et de protéines liées à la recherche sur le lymphome.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Arrière-plan:
- UCN-01 (7-hydroxystaurosporine), un inhibiteur non spécifique de la protéine kinase C (PKC) semble avoir plusieurs mécanismes d'action, notamment l'inhibition de l'isoenzyme de la protéine kinase C (PKC) et l'activation et l'inhibition de la kinase dépendante de la cycline.
- Nous avons démontré que les lignées cellulaires dérivées de lymphomes à cellules T, y compris celles avec la translocation t (2 ; 5), sont très sensibles à UCN-01. La translocation t (2; 5), associée aux trois quarts des cas de lymphomes anaplasiques à grandes cellules (ALCL), est une protéine de fusion oncogène - nucléophosmine-anaplastic lymphoma kinase (NPM-ALK).
- La tyrosine kinase du récepteur du lymphome anaplasique (ALK) est une cible potentielle pour l'action de l'UCN-01, et les cellules SUDHL-1 dérivées du lymphome anaplasique à grandes cellules (ALCL) contenant la protéine NPM-ALK se sont révélées très sensibles à l'UCN-01.
Objectifs:
- Évaluer la réponse clinique à l'UCN-01 et la survie sans progression et la survie globale chez les patients atteints de lymphomes anaplasiques à grandes cellules systémiques en rechute ou réfractaires et d'autres lymphomes à cellules T matures.
- Évaluer l'effet d'UCN-01 sur l'expression d'ALK dans les cellules ALCL.
- Évaluer l'effet de l'UCN-01 sur les complexes d'anticorps tétramères solubles (TAC) (CD25).
- Évaluer les cellules malignes du lymphome à cellules T matures par microréseau d'acide désoxyribonucléique (ADNc) complémentaire.
Admissibilité:
- Lymphome anaplasique à grandes cellules (LAGC) systémique récidivant ou réfractaire de phénotype T ou nul ou lymphomes à cellules T matures récidivants ou réfractaires.
- Tous les patients doivent avoir une maladie évaluable ou mesurable à l'entrée dans l'étude.
- Nécessite un traitement systémique
- Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inférieur ou égal à 2
- 7 ans ou plus
- Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) négatif
- Les patients ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie cytotoxique systémique dans les 3 semaines suivant l'entrée dans l'étude.
Conception:
- L'étude sera une étude de Phase II.
- Les patients recevront le premier cycle d'UCN-01 sur 72 heures les jours 1 à 3 et les cycles suivants sur 36 heures. Les patients dont la maladie est stable peuvent recevoir UCN-01 jusqu'à 1 an après l'obtention d'une réponse maximale ou d'une maladie stable, et une nouvelle stadification sera effectuée tous les 2 cycles pendant les 6 premiers cycles et tous les 4 cycles par la suite.
- Deux biopsies séquentielles seront effectuées pour étudier l'expression complémentaire de l'acide désoxyribonucléique (ADNc) par microréseau. Soluble Tac (CD25) sera suivi en série chez les patients.
- Pour chacune des deux histologies, cette étude sera menée selon un plan optimal en deux étapes de Simon. Jusqu'à 37 patients seront traités.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
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Maryland
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Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
- CRITÈRE D'INTÉGRATION:
Lymphome anaplasique à grandes cellules (LAGC) systémique récidivant ou réfractaire.
Lymphome à cellules T matures récidivant ou réfractaire pour inclure le lymphome à cellules T périphérique non précisé et les lymphomes à cellules T matures « spécifiés » suivants :
Lymphome T de l'adulte ; Lymphome tueur naturel extraganglionnaire (NK)/lymphome à cellules T,
type nasal ; lymphome à cellules T de type entéropathie ;
Lymphome T hépatosplénique ;
Lymphome T sous-cutané de type panniculite ;
Lymphome T angio-immunoblastique.
Tous les patients doivent avoir une maladie évaluable ou mesurable à l'entrée dans l'étude.
Histologie confirmée par le Laboratoire de pathologie, National Cancer Institute (NCI).
Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inférieur ou égal à 2.
Âge 7 ans ou plus.
Créatinine inférieure ou égale à 1,5 mg/dl ou clairance de la créatinine supérieure à 50 ml/min pour les patients âgés d'au moins 18 ans.
Les patients pédiatriques doivent avoir une créatinine sérique maximale selon l'âge comme suit :
- Moins de 7 ans et moins de ou égal à 10 ans peuvent avoir une créatinine sérique maximale de 1,0 mg/dl
- Moins de 10 ans et moins de 15 ans ou égal à 15 ans peuvent avoir une créatinine sérique maximale de 1,2 mg/dl
- L'âge de 15 ans ou plus peut avoir une créatinine sérique maximale de 1,5 mg/dl
Alternativement, les patients pédiatriques doivent avoir une clairance de la créatinine supérieure à 50 m1/min/1,73 m^2.
Bilirubine totale inférieure à 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) (les patients présentant une élévation de la bilirubine totale compatible avec la maladie de Gilbert sont éligibles à condition qu'ils aient une bilirubine directe normale );
aspartate aminotransférase (AST) inférieure ou égale à 2,5 x LSN ;
nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur à 500/mm^3 ;
et plaquettes supérieures ou égales à 50 000/mm^3 ;
à moins d'atteinte hématologique due à l'atteinte d'organes par un lymphome.
Fournit un consentement éclairé signé.
Pas enceinte ou allaitante. Ce médicament a des effets inconnus sur la grossesse et sur les jeunes nourrissons/enfants.
Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) négatif.
Disposé à utiliser une contraception et à continuer pendant au moins 8 semaines après le dernier traitement.
Pas de lymphome actif du système nerveux central (SNC).
Les patients ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie cytotoxique systémique dans les 3 semaines suivant l'entrée dans l'étude.
Avoir récupéré des effets toxiques d'un traitement antérieur à un grade inférieur ou égal à 1.
Aucun antécédent de diabète sucré nécessitant un traitement à l'insuline.
Pas de maladie pulmonaire symptomatique.
Aucun signe de maladie cardiaque symptomatique (par ex. insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angor instable, angor d'effort, arythmie cardiaque).
Les patients peuvent ne pas recevoir simultanément d'autres agents expérimentaux.
Pas un candidat pour potentiellement curatif (c'est-à-dire greffe) traitement au moment de l'entrée dans l'étude ou le patient a une fenêtre d'opportunité pour recevoir UCN-01 avant une greffe. Les patients doivent avoir envisagé une greffe. Si, l'ayant fait, ils la refusent, décident de ne pas le faire ou décident d'attendre, ils seraient éligibles à cette étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: UCN-01 pour les lymphomes T - Cohorte 1 - Tous les 28 jours
Cycle 1 : 45 mg/m^2/jour en perfusion intraveineuse continue 1 à 3 jours (72 heures) pour une dose totale de 135 mg/m^2 Cycle 2 : 45 mg/m^2/jour en perfusion intraveineuse continue 1 à 2 jours (36 heures) pour une dose totale de 68 mg/m^2 ; Répétez les cycles tous les 28 jours. |
UCN-01 pour les lymphomes T récidivants ou réfractaires - Cohorte 1, Cycle 1 : 45 mg/m^2/jour en perfusion intraveineuse continue 1 à 3 jours (72 heures) pour une dose totale de 135 mg/m^2 Cycle 2 : 45 mg/m^2/jour en perfusion intraveineuse continue 1 à 2 jours (36 heures) pour une dose totale de 68 mg/m^2 ; Répétez les cycles tous les 28 jours. UCN-01 pour les lymphomes T récidivants ou réfractaires - Cohorte 2, Cycle 1 : 45 mg/m^2/jour en perfusion intraveineuse continue 1 à 3 jours (72 heures) pour une dose totale de 135 mg/m^2 Cycle 2 : 45 mg/m^2/jour en perfusion intraveineuse continue 1 à 2 jours (36 heures) pour une dose totale de 68 mg/m^2 ; Répétez les cycles tous les 21 jours.
Autres noms:
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Expérimental: UCN-01 pour les lymphomes T - Cohorte 2 - Tous les 21 jours
Cycle 1 : 45 mg/m^2/jour en perfusion intraveineuse continue 1 à 3 jours (72 heures) pour une dose totale de 135 mg/m^2 Cycle 2 : 45 mg/m^2/jour en perfusion intraveineuse continue 1 à 2 jours (36 heures) pour une dose totale de 68 mg/m^2 ; Répétez les cycles tous les 21 jours. |
UCN-01 pour les lymphomes T récidivants ou réfractaires - Cohorte 1, Cycle 1 : 45 mg/m^2/jour en perfusion intraveineuse continue 1 à 3 jours (72 heures) pour une dose totale de 135 mg/m^2 Cycle 2 : 45 mg/m^2/jour en perfusion intraveineuse continue 1 à 2 jours (36 heures) pour une dose totale de 68 mg/m^2 ; Répétez les cycles tous les 28 jours. UCN-01 pour les lymphomes T récidivants ou réfractaires - Cohorte 2, Cycle 1 : 45 mg/m^2/jour en perfusion intraveineuse continue 1 à 3 jours (72 heures) pour une dose totale de 135 mg/m^2 Cycle 2 : 45 mg/m^2/jour en perfusion intraveineuse continue 1 à 2 jours (36 heures) pour une dose totale de 68 mg/m^2 ; Répétez les cycles tous les 21 jours.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de réponse clinique
Délai: 74,5 mois
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Le taux de réponse clinique est le pourcentage de participants dont la réponse a été évaluée par l'International Workshop to Standardize Response Criteria.
La réponse complète (RC) est la disparition complète de tous les signes cliniques et radiographiques détectables de la maladie.
La réponse complète non confirmée (CRu) est conforme aux critères de la RC, sauf que si un nœud résiduel est > 1,5 cm, il doit avoir régressé de > 75 %.
La réponse partielle (RP) est l'absence d'augmentation de la taille des ganglions, du foie ou de la rate.
La maladie progressive (MP) est une augmentation supérieure ou égale à 50 % par rapport au nadir.
Détails concernant les critères de réponse, voir le module de liaison protocolaire
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74,5 mois
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Survie sans progression (PFS)
Délai: 3,6 mois
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La SSP est définie comme l'intervalle de temps entre le début du traitement et la preuve documentée de la progression de la maladie.
La progression de la maladie est évaluée par l'International Workshop to Standardize Response Criteria for non-Hodgkin's Lymphomas et est définie comme une augmentation ≥ 50 % à partir du nadir de la somme des produits des plus grands diamètres de tout nœud anormal précédemment identifié pour les réponses partielles ou non hodgkiniennes. répondeurs ou l'apparition de toute nouvelle lésion pendant ou à la fin du traitement.
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3,6 mois
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Survie globale (SG)
Délai: 55 mois
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La SG est définie comme la date de l'étude jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause ou du dernier suivi.
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55 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants avec événements indésirables
Délai: 76 mois
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Voici le nombre de participants avec des événements indésirables.
Pour une liste détaillée des événements indésirables, voir le module sur les événements indésirables.
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76 mois
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Effet de l'UCN-01 sur le groupe de différenciation TAC soluble 25 (CD25)
Délai: Jour 3 à 5 après l'administration du médicament
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Les niveaux de TAC soluble (CD25) seront évalués chez les patients atteints de lymphome anaplasique à grandes cellules.
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Jour 3 à 5 après l'administration du médicament
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Évaluation des cellules de lymphome à cellules T matures par microréseau complémentaire d'acide désoxyribonucléique double brin (ADNc)
Délai: Jour 3 à 5 après l'administration du médicament
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Les lymphocytes T matures seront analysés pour identifier les changements d'expression génique qui sont en corrélation avec la perte d'un gène suppresseur de tumeur dans une lignée cellulaire de mélanome humain.
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Jour 3 à 5 après l'administration du médicament
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Effet de l'UCN-01 sur l'expression de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) dans l'ALCL
Délai: Jour 3 à 5 après l'administration du médicament
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Les modèles d'expression génique chez les participants avec des tumeurs ALK positives seront évalués.
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Jour 3 à 5 après l'administration du médicament
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Wyndham Wilson, M.D., National Cancer Institute, National Institutes of Health
Publications et liens utiles
Publications générales
- Armitage JO, Weisenburger DD. New approach to classifying non-Hodgkin's lymphomas: clinical features of the major histologic subtypes. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. J Clin Oncol. 1998 Aug;16(8):2780-95. doi: 10.1200/JCO.1998.16.8.2780.
- Stein H, Mason DY, Gerdes J, O'Connor N, Wainscoat J, Pallesen G, Gatter K, Falini B, Delsol G, Lemke H, et al. The expression of the Hodgkin's disease associated antigen Ki-1 in reactive and neoplastic lymphoid tissue: evidence that Reed-Sternberg cells and histiocytic malignancies are derived from activated lymphoid cells. Blood. 1985 Oct;66(4):848-58.
- Falini B, Pileri S, Zinzani PL, Carbone A, Zagonel V, Wolf-Peeters C, Verhoef G, Menestrina F, Todeschini G, Paulli M, Lazzarino M, Giardini R, Aiello A, Foss HD, Araujo I, Fizzotti M, Pelicci PG, Flenghi L, Martelli MF, Santucci A. ALK+ lymphoma: clinico-pathological findings and outcome. Blood. 1999 Apr 15;93(8):2697-706.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système immunitaire
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Troubles lymphoprolifératifs
- Maladies lymphatiques
- Troubles immunoprolifératifs
- Lymphome non hodgkinien
- Lymphome
- Lymphome à cellules T
- Lymphome, lymphocyte T, périphérique
- Lymphome anaplasique à grandes cellules
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents antinéoplasiques
- Inhibiteurs de protéine kinase
- 7-hydroxystaurosporine
Autres numéros d'identification d'étude
- 040173
- 04-C-0173
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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