UCN-01 (7-hidroxistaurosporina) para tratar los linfomas de células T recidivantes
Estudio de fase II de UCN-01 en linfomas anaplásicos sistémicos de células grandes y de células T maduras en recaída o refractarios
Este estudio examinará los efectos de un fármaco experimental llamado UCN-01 (7-hidroxistaurosporina) en los linfomas de células T. UCN-01 inhibe el crecimiento de varias células tumorales diferentes y, en estudios de laboratorio, ha funcionado particularmente bien en células tumorales extraídas de pacientes con linfomas de células T.
Los pacientes de 9 años de edad y mayores con linfoma de células T que hayan recaído o que no respondan a la quimioterapia pueden ser elegibles para este estudio. Los candidatos serán evaluados con antecedentes médicos y exámenes físicos, análisis de sangre y orina, electrocardiogramas, radiografías de tórax y tomografías computarizadas (TC) del tórax, el abdomen y la pelvis. Se pueden realizar pruebas adicionales si están clínicamente indicadas, como tomografías por emisión de positrones (PET), aspiraciones y biopsias de médula ósea, punciones lumbares (punciones lumbares) y tomografías computarizadas o imágenes por resonancia magnética (IRM) si hay evidencia de enfermedad del sistema nervioso central. .
Los participantes reciben UCN-01 en ciclos de tratamiento de 28 días. El fármaco se administra por vía intravenosa en una infusión continua de 72 horas en el primer ciclo y en infusiones de 36 horas en los ciclos posteriores. El número total de ciclos que reciben los pacientes depende de qué tan bien responda el tumor al medicamento y qué tan bien tolere el paciente los efectos secundarios del medicamento. Los pacientes que evolucionan bien pueden recibir tratamiento hasta por 1 año. Los pacientes cuya enfermedad empeora con el tratamiento o que no toleran la terapia se retiran del estudio.
Algunas o todas las pruebas de detección se repiten periódicamente durante el curso del tratamiento para monitorear la seguridad y la respuesta al tratamiento. Las radiografías y las exploraciones se realizan cada dos ciclos de tratamiento durante los primeros 6 ciclos y luego, si el cáncer es estable o mejora, el intervalo entre estos estudios por imágenes se alarga a cada 4 ciclos. Los pacientes cuyos tumores se pueden biopsiar de manera segura se someten a este procedimiento antes de ingresar al estudio y de 3 a 5 días después de completar el primer tratamiento con UCN-01. Las biopsias que requieren cirugía abierta (p. ej., en el tórax o el abdomen) se realizan solo si es absolutamente necesario para la atención médica. El tejido de la biopsia, la sangre y otros fluidos se analizan para estudios de genes y proteínas relacionados con la investigación del linfoma.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Fondo:
- UCN-01 (7-hidroxistaurosporina), un inhibidor no específico de la proteína quinasa C (PKC) parece tener varios mecanismos de acción, incluida la inhibición de la isoenzima de la proteína quinasa C (PKC) y la activación e inhibición de la quinasa dependiente de ciclina.
- Hemos demostrado que las líneas celulares derivadas de linfomas de células T, incluidas aquellas con la translocación t (2; 5), son muy sensibles a UCN-01. La translocación t (2; 5), asociada con tres cuartas partes de los casos de linfomas anaplásicos de células grandes (ALCL), es una proteína de fusión oncogénica - quinasa de linfoma anaplásico-nucleofosmina (NPM-ALK).
- El receptor de tirosina quinasa del linfoma anaplásico (ALK) es un objetivo potencial para la acción de UCN-01, y se ha demostrado que las células SUDHL-1 derivadas del linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) que contienen la proteína NPM-ALK son muy sensibles a UCN-01.
Objetivos:
- Evaluar la respuesta clínica a UCN-01 y la supervivencia general y libre de progresión en pacientes con linfomas anaplásicos de células grandes sistémicos recidivantes o refractarios y otros linfomas de células T maduras.
- Evaluar el efecto de UCN-01 sobre la expresión de ALK en células de ALCL.
- Evaluar el efecto de UCN-01 sobre los complejos de anticuerpos tetraméricos solubles (TAC) (CD25).
- Evaluar células malignas de linfoma de células T maduras mediante microarrays de ácido desoxirribonucleico complementario (ADNc).
Elegibilidad:
- Linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) sistémico recidivante o refractario con fenotipo T o nulo o linfomas de células T maduras recidivantes o refractarios.
- Todos los pacientes deben tener una enfermedad evaluable o medible al ingresar al estudio.
- Requiere terapia sistémica
- Estado funcional Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) menor o igual a 2
- 7 años de edad o más
- Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) negativo
- Los pacientes no deberían haber recibido quimioterapia citotóxica sistémica dentro de las 3 semanas previas al ingreso al estudio.
Diseño:
- El estudio será un estudio de fase II.
- Los pacientes recibirán el primer ciclo de UCN-01 durante 72 horas en los días 1 a 3 y ciclos posteriores durante 36 horas. Los pacientes con enfermedad estable pueden recibir UCN-01 hasta 1 año después de lograr la respuesta máxima o la enfermedad estable, y la nueva estadificación se realizará cada 2 ciclos durante los primeros 6 ciclos y cada 4 ciclos a partir de entonces.
- Se realizarán dos biopsias secuenciales para investigar la expresión de ácido desoxirribonucleico complementario (ADNc) mediante microarrays. Soluble Tac (CD25) se seguirá en serie en los pacientes.
- Para cada una de las dos histologías, este estudio se realizará utilizando un diseño óptimo de dos etapas de Simon. Se tratarán hasta 37 pacientes.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
Linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) sistémico recidivante o refractario.
Linfoma de células T maduras en recaída o refractario para incluir el linfoma de células T periféricas no especificado y los siguientes linfomas de células T maduras "especificados":
Linfoma de células T del adulto; Linfoma de células T/asesino natural extraganglionar (NK, por sus siglas en inglés),
tipo nasal; Linfoma de células T tipo enteropatía;
Linfoma hepatoesplénico de células T;
Linfoma subcutáneo de células T similar a paniculitis;
Linfoma angioinmunoblástico de células T.
Todos los pacientes deben tener una enfermedad evaluable o medible al ingresar al estudio.
Histología confirmada por el Laboratorio de Patología del Instituto Nacional del Cáncer (NCI).
Estado funcional Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) menor o igual a 2.
Edad de 7 años o más.
Creatinina inferior o igual a 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina superior a 50 ml/min para pacientes de al menos 18 años.
Los pacientes pediátricos deben tener la creatinina sérica máxima según la edad de la siguiente manera:
- Los menores de 7 años y los menores o iguales de 10 años pueden tener una creatinina sérica máxima de 1,0 mg/dl
- Los menores de 10 años y los menores o iguales de 15 años pueden tener una creatinina sérica máxima de 1,2 mg/dl
- Los mayores de 15 años pueden tener una creatinina sérica máxima de 1,5 mg/dl
Como alternativa, los pacientes pediátricos deben tener un aclaramiento de creatinina superior a 50 m1/min/1,73 m^2.
Bilirrubina total inferior a 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN) (los pacientes con elevación de la bilirrubina total compatible con la enfermedad de Gilbert son elegibles siempre que tengan una bilirrubina directa normal);
aspartato aminotransferasa (AST) inferior o igual a 2,5 x LSN;
recuento absoluto de neutrófilos (RAN) superior a 500/mm^3;
y plaquetas mayor o igual a 50.000/mm^3;
a menos que haya deterioro hematológico debido a la afectación de órganos por linfoma.
Proporciona consentimiento informado firmado.
No embarazada ni amamantando. Este medicamento tiene efectos desconocidos en el embarazo y en bebés/niños pequeños.
Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) negativo.
Dispuesto a usar anticonceptivos y continuar durante al menos 8 semanas después del último tratamiento.
Linfoma del sistema nervioso central (SNC) no activo.
Los pacientes no deberían haber recibido quimioterapia citotóxica sistémica dentro de las 3 semanas previas al ingreso al estudio.
Haberse recuperado de los efectos tóxicos de una terapia previa a un grado menor o igual a 1.
Sin antecedentes de diabetes mellitus que requiera tratamiento con insulina.
Sin enfermedad pulmonar sintomática.
No hay evidencia de enfermedad cardíaca sintomática (p. insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, angina de pecho por esfuerzo, arritmia cardíaca).
Es posible que los pacientes no estén recibiendo simultáneamente ningún otro agente en investigación.
No es un candidato para potencialmente curativo (es decir, trasplante) tratamiento en el momento del ingreso al estudio o el paciente tiene una ventana de oportunidad para recibir UCN-01 antes de un trasplante. Se requiere que los pacientes hayan considerado un trasplante. Si habiendo hecho esto, lo rechazan, deciden no hacerlo o deciden esperar, serían elegibles para este estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: UCN-01 para linfomas de células T - Cohorte 1 - Cada 28 días
Ciclo 1: infusión intravenosa continua de 45 mg/m^2/día de 1 a 3 días (72 horas) para una dosis total de 135 mg/m^2 Ciclo 2: infusión intravenosa continua de 45 mg/m^2/día de 1 a 2 días (36 horas) para una dosis total de 68 mg/m^2; Repita los ciclos cada 28 días. |
UCN-01 para linfomas de células T en recaída o refractarios - Cohorte 1, Ciclo 1: 45 mg/m^2/día en infusión intravenosa continua de 1 a 3 días (72 horas) para una dosis total de 135 mg/m^2 Ciclo 2: 45 mg/m^2/día en infusión intravenosa continua de 1 a 2 días (36 horas) para una dosis total de 68 mg/m^2; Repita los ciclos cada 28 días. UCN-01 para linfomas de células T en recaída o refractarios - Cohorte 2, Ciclo 1: 45 mg/m^2/día en infusión intravenosa continua de 1 a 3 días (72 horas) para una dosis total de 135 mg/m^2 Ciclo 2: 45 mg/m^2/día en infusión intravenosa continua de 1 a 2 días (36 horas) para una dosis total de 68 mg/m^2; Repita los ciclos cada 21 días.
Otros nombres:
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Experimental: UCN-01 para linfomas de células T - Cohorte 2 - Cada 21 días
Ciclo 1: infusión intravenosa continua de 45 mg/m^2/día de 1 a 3 días (72 horas) para una dosis total de 135 mg/m^2 Ciclo 2: infusión intravenosa continua de 45 mg/m^2/día de 1 a 2 días (36 horas) para una dosis total de 68 mg/m^2; Repita los ciclos cada 21 días. |
UCN-01 para linfomas de células T en recaída o refractarios - Cohorte 1, Ciclo 1: 45 mg/m^2/día en infusión intravenosa continua de 1 a 3 días (72 horas) para una dosis total de 135 mg/m^2 Ciclo 2: 45 mg/m^2/día en infusión intravenosa continua de 1 a 2 días (36 horas) para una dosis total de 68 mg/m^2; Repita los ciclos cada 28 días. UCN-01 para linfomas de células T en recaída o refractarios - Cohorte 2, Ciclo 1: 45 mg/m^2/día en infusión intravenosa continua de 1 a 3 días (72 horas) para una dosis total de 135 mg/m^2 Ciclo 2: 45 mg/m^2/día en infusión intravenosa continua de 1 a 2 días (36 horas) para una dosis total de 68 mg/m^2; Repita los ciclos cada 21 días.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta clínica
Periodo de tiempo: 74,5 meses
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La tasa de respuesta clínica es el porcentaje de participantes con una respuesta evaluada por el Taller internacional para estandarizar los criterios de respuesta.
La respuesta completa (CR) es la desaparición completa de toda evidencia clínica y radiográfica detectable de la enfermedad.
La respuesta completa no confirmada (CRu) es según los criterios de CR, excepto que si un ganglio residual es > 1,5 cm, debe haber retrocedido en > 75 %.
La respuesta parcial (PR) es ningún aumento en el tamaño de los ganglios, el hígado o el bazo.
La enfermedad progresiva (PD, por sus siglas en inglés) es un aumento mayor o igual al 50 % desde el punto más bajo.
Detalles re: criterios de respuesta, consulte el módulo de enlace de protocolo
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74,5 meses
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Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: 3,6 meses
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La SLP se define como el intervalo de tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la evidencia documentada de progresión de la enfermedad.
La progresión de la enfermedad es evaluada por el Taller internacional para estandarizar los criterios de respuesta para los linfomas no Hodgkin y se define como un aumento de ≥50 % desde el nadir en la suma de los productos de los diámetros más grandes de cualquier ganglio anormal previamente identificado para respuesta parcial o no. respondedores o aparición de cualquier lesión nueva durante o al final de la terapia.
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3,6 meses
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Supervivencia general (SG)
Periodo de tiempo: 55 meses
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OS se define como la fecha del estudio hasta la fecha de la muerte por cualquier causa o último seguimiento.
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55 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con eventos adversos
Periodo de tiempo: 76 meses
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Este es el número de participantes con eventos adversos.
Para obtener una lista detallada de eventos adversos, consulte el módulo de eventos adversos.
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76 meses
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Efecto de UCN-01 en TAC Soluble Grupo de Diferenciación 25 (CD25)
Periodo de tiempo: Día 3-5 después de la administración del fármaco
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Los niveles de TAC soluble (CD25) se evaluarán en pacientes con linfoma anaplásico de células grandes.
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Día 3-5 después de la administración del fármaco
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Evaluación de células de linfoma de células T maduras mediante microarrays complementarios de ácido desoxirribonucleico (ADNc) de doble cadena
Periodo de tiempo: Día 3-5 después de la administración del fármaco
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Las células T maduras se analizarán para identificar cambios en la expresión génica que se correlacionen con la pérdida de un gen supresor de tumores en una línea celular de melanoma humano.
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Día 3-5 después de la administración del fármaco
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Efecto de UCN-01 en la expresión de quinasa de linfoma anaplásico (ALK) en ALCL
Periodo de tiempo: Día 3-5 después de la administración del fármaco
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Se evaluarán los patrones de expresión génica en los tumores ALK positivos de los participantes.
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Día 3-5 después de la administración del fármaco
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Wyndham Wilson, M.D., National Cancer Institute, National Institutes of Health
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Armitage JO, Weisenburger DD. New approach to classifying non-Hodgkin's lymphomas: clinical features of the major histologic subtypes. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. J Clin Oncol. 1998 Aug;16(8):2780-95. doi: 10.1200/JCO.1998.16.8.2780.
- Stein H, Mason DY, Gerdes J, O'Connor N, Wainscoat J, Pallesen G, Gatter K, Falini B, Delsol G, Lemke H, et al. The expression of the Hodgkin's disease associated antigen Ki-1 in reactive and neoplastic lymphoid tissue: evidence that Reed-Sternberg cells and histiocytic malignancies are derived from activated lymphoid cells. Blood. 1985 Oct;66(4):848-58.
- Falini B, Pileri S, Zinzani PL, Carbone A, Zagonel V, Wolf-Peeters C, Verhoef G, Menestrina F, Todeschini G, Paulli M, Lazzarino M, Giardini R, Aiello A, Foss HD, Araujo I, Fizzotti M, Pelicci PG, Flenghi L, Martelli MF, Santucci A. ALK+ lymphoma: clinico-pathological findings and outcome. Blood. 1999 Apr 15;93(8):2697-706.
Enlaces Útiles
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Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Trastornos linfoproliferativos
- Enfermedades linfáticas
- Trastornos inmunoproliferativos
- Linfoma No Hodgkin
- Linfoma
- Linfoma de células T
- Linfoma De Células T Periférico
- Linfoma Anaplásico De Células Grandes
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antineoplásicos
- Inhibidores de la proteína quinasa
- 7-hidroxistaurosporina
Otros números de identificación del estudio
- 040173
- 04-C-0173
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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