Prostacycline inhalée pour le syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA) et l'hypertension pulmonaire

Introduction:

L'hypertension pulmonaire, définie comme une pression artérielle pulmonaire (PA) moyenne > 25 mm Hg, est un critère d'évaluation de diverses affections. Ceux-ci comprennent l'hypertension pulmonaire primaire, l'hypertension pulmonaire post-opératoire et à la suite de l'augmentation de la résistance vasculaire pulmonaire qui se produit dans le SDRA. Il s'agit d'une entité caractérisée par une hypoxémie, un œdème pulmonaire non cardiogénique et des infiltrats bilatéraux à la radiographie pulmonaire. La prostacycline (PGE1), un métabolite de l'acide arachidonique, ou son analogue stable, l'iloprost, a été évaluée pour son efficacité dans le traitement de l'hypertension pulmonaire et pour son utilisation dans la réduction du shunt intra-pulmonaire dans le SDRA. Alors que l'application intraveineuse d'iloprost peut entraîner une diminution non seulement du tonus pulmonaire mais aussi du tonus vasculaire systémique, la prostacycline en aérosol peut entraîner une vasodilatation pulmonaire sélective sans affecter la pression artérielle systémique, comme le démontrent des études/rapports préliminaires. De plus, l'iloprost en aérosol peut améliorer les échanges gazeux et le shunt pulmonaire dans les contextes cliniques où le rapport ventilation/perfusion est altéré, comme cela se produit dans le SDRA, en raison de la redistribution du flux sanguin pulmonaire des régions pulmonaires non ventilées vers les régions pulmonaires ventilées et accessibles aux aérosols.

Des rapports de cas antérieurs et des études non randomisées ont indiqué que l'inhalation d'iloprost en aérosol peut offrir une nouvelle stratégie de sauvetage dans l'hypertension pulmonaire réfractaire et le SDRA. En outre, les avantages de l'iloprost inhalé comprennent l'absence de réactions indésirables et d'effets secondaires toxiques ainsi qu'une administration pratique et plus rentable. D'autres thérapies disponibles comme l'inhalation d'oxyde nitrique coûtent plus cher, environ 350 Rs/litre et un total de 34 à 45 litres par patient est nécessaire. Il est également associé à des effets secondaires supplémentaires, tels que la thrombocytopénie. En raison de la nature irréversible du SDRA associée à un taux élevé de mortalité affectant également l'allocation des ressources chez les patients gravement malades, nous suggérons de mener cette étude dans notre unité de soins intensifs (USI), où l'incidence est > 10 %, ce qui entraîne une mortalité de près de 90 %. (Indicateurs de qualité des soins intensifs janvier-avril 20048). L'iloprost est complètement métabolisé et l'excrétion des métabolites se fait principalement par les reins ; la demi-vie d'élimination est de 30 minutes. Le traitement par inhalation réduit l'absorption systémique et donc la demi-vie d'élimination.

Dans une étude précédente, l'iloprost en aérosol s'est avéré efficace pour améliorer la classe fonctionnelle du patient, la capacité d'exercice et l'amélioration du shunt. Cependant, de grands essais randomisés sont nécessaires pour prouver l'efficacité de cette thérapie rentable chez les patients souffrant d'hypertension pulmonaire et de SDRA.

Objectifs:

Réaliser un essai prospectif randomisé en double aveugle pour montrer que la PGE1 nébulisée, un dérivé stable de la prostacycline, diminue sélectivement l'hypertension pulmonaire et améliore l'oxygénation dans le SDRA.

*ALPROSTADIL (ampoule de 20 mcg) fabriqué par Schering, Pakistan.

Importance du travail :

La prostacycline (PGE1), un métabolite de l'acide arachidonique, a été évaluée pour son efficacité dans le traitement de l'hypertension pulmonaire et pour son utilisation dans la réduction du shunt intra-pulmonaire dans le SDRA. Alors que l'application intraveineuse de PGE1, ou d'alprostadil, peut entraîner une diminution non seulement du tonus pulmonaire mais aussi du tonus vasculaire systémique, la PGE1 en aérosol entraîne une vasodilatation pulmonaire sélective sans affecter la pression artérielle systémique. De plus, la PGE1 en aérosol peut améliorer les échanges gazeux et le shunt pulmonaire dans les contextes cliniques où le rapport ventilation/perfusion est altéré, comme cela se produit dans le SDRA, en raison de la redistribution du flux sanguin pulmonaire des régions pulmonaires non ventilées vers les régions pulmonaires accessibles aux aérosols ventilées.

Revue critique de la littérature pertinente sur le sujet :

Des rapports de cas antérieurs et des études non randomisées ont indiqué que l'inhalation d'alprostadil en aérosol peut offrir une nouvelle stratégie de sauvetage dans l'hypertension pulmonaire réfractaire et le SDRA. En outre, les avantages de l'iloprost inhalé comprennent l'absence de réactions indésirables et d'effets secondaires toxiques ainsi qu'une administration pratique et plus rentable. En raison de la nature irréversible du SDRA associée à un taux élevé de mortalité affectant également l'allocation des ressources chez les patients gravement malades, nous suggérons de mener cette étude dans notre unité de soins intensifs (USI), où l'incidence est > 10 %, ce qui entraîne une mortalité de près de 90 %. (Indicateurs de qualité des soins intensifs janvier-avril 20048).

Dans une étude précédente, l'alprostadil en aérosol était efficace pour améliorer la classe fonctionnelle du patient, la capacité d'exercice et l'amélioration du shunt. De grands essais randomisés sont nécessaires pour prouver l'efficacité de cette thérapie rentable chez les patients souffrant d'hypertension pulmonaire et de SDRA. D'autres thérapies disponibles comme l'inhalation d'oxyde nitrique coûtent plus cher autour de Rs 350/litre et un total de 34 à 45 litres par patient est nécessaire. Il est également associé à des effets secondaires supplémentaires, tels que la thrombocytopénie.

Résumé de tout travail connexe effectué par le chercheur principal ou le co-chercheur dans ce domaine :

Le chercheur principal et le co-chercheur ont la qualification, l'expérience et l'expertise nécessaires pour mener cette étude, comme en témoigne la liste des publications récentes sélectionnées.

Les contrôles:

Parmi les patients sélectionnés inclus dans l'étude de manière aléatoire et en aveugle. Les patients recevront un médicament ou un placebo à déterminer par la pharmacie.

Travaillez :

Après l'inscription, les tests suivants seront effectués pour déterminer les critères d'inclusion/exclusion.

• Écho transthoracique - pour exclure une fraction d'éjection < 30 %
• Embolie pulmonaire
• Hypertension pulmonaire (jet TR) à déterminer par écho
• Gaz du sang artériel
• CXR examiné pour déterminer les critères ARDS

Administration des médicaments :

Médicament (alprostadil/placebo - sérum physiologique) à nébuliser ; 5 microgrammes via un nébuliseur standard dans les 4 heures, une fois.

Normalisation des soins intensifs :

La normalisation des modalités de traitement a été intégrée à la méthodologie en ce qui concerne l'assistance ventilatoire, l'assistance inotrope et la gestion des fluides ; cependant, comme l'unité de soins intensifs de l'AKUH est une «unité ouverte» où les patients sont principalement pris en charge par les équipes primaires et un consultant en soins intensifs (dont le PI fait partie), des directives strictes ne peuvent être appliquées. Cependant, nous avons donné une gamme générale de paramètres, en tenant compte des recommandations de la Society of Critical Care medicine et du Acute Respiratory Distress Syndrome Network.

Une fois inscrits, les patients seront pris en charge par le consultant de l'USI et le médecin principal (peut ne pas toujours inclure l'IP). Les critères généraux suivants seront suivis afin de traiter le patient :

1. Assistance ventilatoire dans le SDRA/hypertension pulmonaire :

   • Tout mode ventilatoire peut être utilisé
   • Les pressions maximales des voies respiratoires (Pa) seront maintenues sous 35 mm Hg
   • La plage de peep doit être comprise entre 8 et 14 mm Hg
   • Volumes courants de 6 cc/kg

2. Support inotrope :

   La dopamine (5-20 mics/kg/min) en tant qu'inotrope positif (activité dopaminergique, agoniste alpha et bêta) et la noradrénaline (0,1-0,5 mics/kg/min) en tant que vasopresseur (agoniste alpha) sont utilisées pour augmenter la tension artérielle. L'objectif sera de maintenir une pression artérielle moyenne (PAD plus 1/3 de la pression pulsée) > 60 mm Hg.

3. Gestion des fluides :

Maintenir une pression de coin < 20 mm Hg sera l'objectif de la gestion des fluides.

Taille de l'échantillon:

En supposant une population totale de Karachi de plus de 150 000 (Enquête démographique du Pakistan de 1998) de tous les groupes d'âge, et en prenant une incidence de 20 % (+/- 105 borne d'erreur) de l'hypertension pulmonaire et du SDRA à un intervalle de confiance de 95 %, nous avons extrait une taille d'échantillon être de 91 cas (dont 91 témoins). Epi-info version 1.1 a été utilisée pour calculer la taille de l'échantillon. Taille réelle de l'échantillon 182.

Mesures des résultats :

• Si elles sont remplies, l'essai sera terminé tôt en faveur de l'utilisation du médicament. Un résultat positif sera pris lorsque les pressions PA - la pression PA moyenne diminue de 10 en 4 heures et le rapport PaO2/FiO2 - augmente de 50 (ou PaO2 augmente de 10) en 4 heures.
• Les résultats seront consignés dans une fiche de données - (voir annexe I).

Tests effectués : Gaz du sang artériel. Écho transthoracique avant et après médicament.

Éthique : l'approbation écrite du comité d'éthique de l'Université Aga Khan (ERC) a été obtenue avant le début de l'étude.

Mise en aveugle : Chaque patient après l'inscription se verra attribuer un numéro de série consécutivement après avoir satisfait aux critères d'inclusion examinés par l'investigateur principal et l'assistant de recherche. Après le bilan et le consentement nécessaires, le médicament doit être obtenu auprès de la pharmacie AKUH. La pharmacie effectuera une randomisation et délivrera soit de l'alprostadil, soit une solution saline normale (placebo) dans un flacon non marqué. La dose et la fréquence d'administration seront effectuées de la même manière pour tous les patients. Les données seront recueillies par l'assistante de recherche et l'infirmière. À la fin de l'essai (une fois que tous les cas et les témoins ont été inscrits), les numéros de série des patients seront comparés au tableau de livraison de la pharmacie pour voir s'ils ont reçu le médicament ou le placebo.

Plan de travail annuel à utiliser pendant la période :

Tous les patients des soins intensifs.

Inclusion exclusion (Pulm. HTN, ARDS) (non intubé, pas de cygne)

écho LVF, RVF, embolie pulmonaire

Cathéter Swan Ganz (coin < 20)

consentement (numéro de série et informer la pharmacie)