Prostaciclina inalada para Síndrome do Desconforto Respiratório do Adulto (SDRA) e Hipertensão Pulmonar

Introdução:

A hipertensão pulmonar, definida como pressão PA (arterial pulmonar) média de > 25 mm Hg, é um ponto final de uma variedade de condições. Estes incluem hipertensão pulmonar primária, hipertensão pulmonar pós-operatória e como resultado do aumento da resistência vascular pulmonar que ocorre na SDRA. Trata-se de uma entidade caracterizada por hipoxemia, edema pulmonar não cardiogênico e infiltrados bilaterais na radiografia de tórax. A prostaciclina (PGE1), um metabólito do ácido araquidônico, ou seu análogo estável, iloprost, foi avaliada por sua eficácia no tratamento da hipertensão pulmonar e por seu uso na redução do shunt intrapulmonar na SDRA. Enquanto a aplicação intravenosa de iloprost pode causar uma diminuição não apenas do tônus ​​vascular pulmonar, mas também do tônus ​​vascular sistêmico, a prostaciclina aerossolizada pode resultar em vasodilatação pulmonar seletiva sem afetar a pressão arterial sistêmica, conforme demonstrado em estudos/relatórios preliminares. Além disso, o iloprost em aerossol pode melhorar a troca gasosa e o shunt pulmonar em situações clínicas de relação ventilação/perfusão prejudicada, como ocorre na SDRA, devido à redistribuição do fluxo sanguíneo pulmonar de regiões pulmonares não ventiladas para ventiladas e acessíveis a aerossóis.

Relatos de casos anteriores e estudos não randomizados indicaram que a inalação de iloprost em aerossol pode oferecer uma nova estratégia para salvar vidas na hipertensão pulmonar intratável e SDRA. Além disso, as vantagens do iloprost inalado incluem a ausência de reações adversas e efeitos colaterais tóxicos, bem como administração conveniente e mais econômica. Outras terapias disponíveis, como a inalação de óxido nítrico, custam mais, cerca de Rs 350/litro e é necessário um total de 34-45 litros por paciente. Também está associado a efeitos colaterais adicionais, como trombocitopenia. Devido à natureza irreversível da SDRA associada à alta taxa de mortalidade, afetando também a alocação de recursos em pacientes críticos, sugerimos a realização deste estudo em nossa unidade de terapia intensiva (UTI), onde a incidência é > 10%, resultando em quase 90% de mortalidade (ICU Quality Indicators Jan-Abr 20048). O iloprost é completamente metabolizado e a excreção dos metabólitos ocorre principalmente por via renal; a meia-vida de eliminação é de 30 minutos. A terapia de inalação reduz a absorção sistêmica e, portanto, a meia-vida de eliminação.

Em um estudo anterior, o iloprost em aerossol foi considerado eficaz na melhora da classe funcional do paciente, capacidade de exercício e melhora do shunt. No entanto, grandes estudos randomizados são necessários para comprovar a eficácia dessa terapia custo-efetiva em pacientes com hipertensão pulmonar e SDRA.

Objetivos.

Realizar um estudo prospectivo, duplo-cego e randomizado para mostrar que a PGE1 nebulizada, um derivado estável da prostaciclina, diminui seletivamente a hipertensão pulmonar e melhora a oxigenação na SDRA.

*ALPROSTADIL (ampola de 20 mcg) fabricado pela Schering, Paquistão.

Importância do trabalho:

A prostaciclina (PGE1), um metabólito do ácido araquidônico, foi avaliada por sua eficácia no tratamento da hipertensão pulmonar e por seu uso na redução do shunt intrapulmonar na SDRA. Enquanto a aplicação intravenosa de PGE1, ou alprostadil, pode causar diminuição não só do tônus ​​vascular pulmonar, mas também do tônus ​​vascular sistêmico, a PGE1 aerossolizada resulta em vasodilatação pulmonar seletiva sem afetar a pressão arterial sistêmica. Além disso, a PGE1 em aerossol pode melhorar a troca gasosa e o shunt pulmonar em situações clínicas de relação ventilação/perfusão prejudicada, como ocorre na SDRA, devido à redistribuição do fluxo sanguíneo pulmonar de regiões pulmonares não ventiladas para ventiladas e acessíveis a aerossóis.

Revisão crítica da literatura relevante sobre o assunto:

Relatos de casos anteriores e estudos não randomizados indicaram que a inalação de alprostadil em aerossol pode oferecer uma nova estratégia para salvar vidas na hipertensão pulmonar intratável e SDRA. Além disso, as vantagens do iloprost inalado incluem a ausência de reações adversas e efeitos colaterais tóxicos, bem como administração conveniente e mais econômica. Devido à natureza irreversível da SDRA associada à alta taxa de mortalidade, afetando também a alocação de recursos em pacientes críticos, sugerimos a realização deste estudo em nossa unidade de terapia intensiva (UTI), onde a incidência é > 10%, resultando em quase 90% de mortalidade (ICU Quality Indicators Jan-Abr 20048).

Em um estudo anterior, o alprostadil em aerossol foi eficaz em melhorar a classe funcional do paciente, a capacidade de exercício e melhorar o shunt. Grandes estudos randomizados são necessários para comprovar a eficácia dessa terapia econômica em pacientes com hipertensão pulmonar e SDRA. Outras terapias disponíveis, como a inalação de óxido nítrico, custam cerca de Rs 350/litro e é necessário um total de 34-45 litros por paciente. Também está associado a efeitos colaterais adicionais, como trombocitopenia.

Resumo de qualquer trabalho relacionado realizado pelo investigador principal ou co-investigador nesta área:

O investigador principal e o co-investigador têm qualificação, experiência e conhecimentos relevantes para conduzir este estudo, como fica claro na lista de publicações recentes selecionadas.

Controles:

De pacientes selecionados incluídos no estudo de forma aleatória e cega. Os pacientes receberão um medicamento ou placebo a ser determinado pela farmácia.

Trabalhar:

Após a inscrição, serão realizados os seguintes testes para determinar os critérios de inclusão/exclusão.

• Eco transtorácico - para descartar fração de ejeção < 30%
• embolia pulmonar
• Hipertensão pulmonar (TR jet) a ser determinada por eco
• gasometria arterial
• CXR revisado para determinar os critérios de ARDS

Administração de Drogas:

Medicamento (alprostadil/placebo - soro fisiológico) a ser nebulizado; 5 microgramas via nebulizador padrão em 4 horas, uma vez.

Padronização de Cuidados Intensivos:

A padronização das modalidades de tratamento foi incorporada à metodologia com relação ao suporte ventilatório, suporte inotrópico e gerenciamento de fluidos; no entanto, como a unidade de cuidados intensivos do AKUH é uma 'unidade aberta' onde os pacientes são tratados principalmente pelas equipas primárias e por um consultor de cuidados intensivos (do qual o PI é um), não podem ser aplicadas diretrizes rígidas. No entanto, fornecemos uma gama geral de parâmetros, tendo em mente as recomendações da Society of Critical Care Medicine e da Acute Respiratory Distress Syndrome Network.

Uma vez inscritos, os pacientes serão gerenciados pelo consultor da UTI e pelo médico principal (nem sempre pode incluir PI). Os seguintes critérios amplos serão seguidos para tratar o paciente:

1. Suporte ventilatório na SDRA/Hipertensão pulmonar:

   • Qualquer modo ventilatório pode ser usado
   • As pressões de pico das vias aéreas (Pa) serão mantidas abaixo de 35 mm Hg
   • Peep range deve estar entre 8-14 mm Hg
   • Volumes correntes de 6 cc/kg

2. Suporte Inotrópico:

   A dopamina (5-20 mics/kg/min) como inotrópico positivo (atividade dopaminérgica, alfa e beta-agonista) e a norepinefrina (0,1-0,5 mics/kg/min) como vasopressor (alfa-agonista) são usadas para aumentar a pressão arterial. O objetivo será manter uma pressão arterial média (PAD mais 1/3 da pressão de pulso) > 60 mm Hg.

3. Gestão de fluidos:

Manter uma pressão de cunha < 20 mm Hg será o objetivo do gerenciamento de fluidos.

Tamanho da amostra:

Assumindo a população total de Karachi de mais de 150.000 (Pesquisa Demográfica do Paquistão de 1998) de todas as faixas etárias, e tendo incidência de 20% (+/- 105 limite de erro) de hipertensão pulmonar e SDRA em intervalo de confiança de 95%, extraímos um tamanho de amostra ser 91 casos (com 91 controles). Epi-info versão 1.1 foi usado para calcular o tamanho da amostra. Tamanho real da amostra 182.

Medidas de resultado:

• Se cumprido, o julgamento será encerrado antecipadamente em favor do uso da droga. O resultado positivo será considerado como pressões de PA - a pressão média de PA diminui em 10 em 4 horas e a relação PaO2/FiO2 - aumenta em 50 (ou PaO2 aumenta em 10) em 4 horas.
• Os resultados serão registrados em uma Folha de Dados - (consulte o Apêndice I).

Exames realizados: Gasometria arterial. Eco transtorácico antes e depois da droga.

Ética: A aprovação por escrito do Comitê de Revisão de Ética (ERC) da Universidade Aga Khan foi obtida antes do início do estudo.

Cegamento: Cada paciente após a inscrição receberá um número de série consecutivamente após atender aos critérios de inclusão revisados ​​pelo investigador principal e pelo assistente de pesquisa. Após o exame e consentimento necessários, o medicamento deve ser obtido na farmácia AKUH. A farmácia realizará a randomização e fornecerá alprostadil ou solução salina normal (placebo) em um frasco sem identificação. A dose e a frequência de entrega serão realizadas de forma semelhante para todos os pacientes. Os dados serão coletados pelo assistente de pesquisa e enfermeira. No final do estudo (após a inscrição de todos os casos e controles), os números de série dos pacientes serão comparados com o gráfico de entrega da farmácia para verificar se receberam o medicamento ou o placebo.

Plano anual de trabalho a ser usado durante o período:

Todos os pacientes da UTI.

Exclusão de inclusão (Pulm. HTN, SDRA) (não entubado, sem cisne)

eco LVF, RVF, embolia pulmonar

Cateter Swan ganz (cunha < 20)

consentimento (número de série e informe a farmácia)