Inhalační prostacyklin pro syndrom respirační tísně dospělých (ARDS) a plicní hypertenzi

Úvod:

Plicní hypertenze, definovaná jako střední tlak PA (pulmonary arterial) > 25 mm Hg, je koncovým bodem řady stavů. Patří mezi ně primární plicní hypertenze, pooperační plicní hypertenze a jako výsledek zvýšené plicní vaskulární rezistence, která se vyskytuje u ARDS. Jedná se o entitu, která se vyznačuje hypoxémií, nekardiogenním plicním edémem a bilaterálními infiltráty na RTG snímku hrudníku. Prostacyklin (PGE1), metabolit kyseliny arachidonové, nebo jeho stabilní analog, iloprost, byly hodnoceny pro svou účinnost při léčbě plicní hypertenze a pro jeho použití při snižování intrapulmonálního zkratu u ARDS. Zatímco intravenózní aplikace iloprostu může způsobit snížení nejen plicního, ale také systémového vaskulárního tonu, aerosolizovaný prostacyklin může vést k selektivní plicní vazodilataci bez ovlivnění systémového krevního tlaku, jak bylo prokázáno v předběžných studiích/zprávách. Kromě toho může iloprost ve formě aerosolu zlepšit výměnu plynů a plicní zkrat v klinických podmínkách se zhoršeným poměrem ventilace/perfuze, jak k tomu dochází u ARDS, v důsledku redistribuce průtoku krve v plicích z neventilovaných do ventilovaných oblastí plic přístupných aerosolu.

Předchozí kazuistiky a nerandomizované studie naznačily, že inhalace aerosolového iloprostu může nabídnout novou život zachraňující strategii u neřešitelné plicní hypertenze a ARDS. Mezi výhody inhalovaného iloprostu dále patří absence nežádoucích reakcí a toxických vedlejších účinků, stejně jako pohodlné a cenově výhodnější podávání. Jiné dostupné terapie, jako je inhalace oxidu dusnatého, stojí více, přibližně 350 Rs/litr a celkem je zapotřebí 34–45 litrů na pacienta. Je také spojena s dalšími vedlejšími účinky, jako je trombocytopenie. Vzhledem k nevratné povaze ARDS spojené s vysokou mírou úmrtnosti, která také ovlivňuje alokaci zdrojů u kriticky nemocných pacientů, navrhujeme provést tuto studii na naší jednotce intenzivní péče (JIP), kde je incidence > 10 %, což vede k téměř 90% úmrtnosti. (Indikátory kvality JIP leden-duben 20048). Iloprost je kompletně metabolizován a vylučování metabolitů probíhá primárně ledvinami; eliminační poločas je 30 minut. Inhalační terapie snižuje systémovou absorpci a tím i poločas eliminace.

V předchozí studii bylo zjištěno, že iloprost ve formě aerosolu je účinný při zlepšování funkční třídy pacienta, zátěžové kapacity a lepšího shuntování. K prokázání účinnosti této nákladově efektivní terapie u pacientů s plicní hypertenzí a ARDS jsou však zapotřebí velké randomizované studie.

Cíle:

Provést prospektivní, dvojitě zaslepenou, randomizovanou studii, která by ukázala, že nebulizovaný PGE1, stabilní derivát prostacyklinu, selektivně snižuje plicní hypertenzi a zlepšuje oxygenaci u ARDS.

*ALPROSTADIL (20 mcg ampule) vyrábí Schering, Pákistán.

Důležitost práce:

Prostacyklin (PGE1), metabolit kyseliny arachidonové, byl hodnocen pro svou účinnost při léčbě plicní hypertenze a pro jeho použití při snižování intrapulmonálního zkratu u ARDS. Zatímco intravenózní aplikace PGE1 nebo alprostadilu může způsobit snížení nejen plicního, ale i systémového vaskulárního tonu, aerosolizovaný PGE1 vede k selektivní plicní vazodilataci bez ovlivnění systémového krevního tlaku. Kromě toho může aerosolizovaný PGE1 zlepšit výměnu plynů a plicní zkrat v klinických podmínkách se zhoršeným poměrem ventilace/perfuze, jak k tomu dochází u ARDS, v důsledku redistribuce průtoku krve v plicích z neventilovaných do ventilovaných oblastí plic přístupných aerosolu.

Kritický přehled relevantní literatury na toto téma:

Předchozí kazuistiky a nerandomizované studie ukázaly, že inhalace aerosolového alprostadilu může nabídnout novou život zachraňující strategii u neřešitelné plicní hypertenze a ARDS. Mezi výhody inhalovaného iloprostu dále patří absence nežádoucích reakcí a toxických vedlejších účinků, stejně jako pohodlné a cenově výhodnější podávání. Vzhledem k nevratné povaze ARDS spojené s vysokou mírou úmrtnosti, která také ovlivňuje alokaci zdrojů u kriticky nemocných pacientů, navrhujeme provést tuto studii na naší jednotce intenzivní péče (JIP), kde je incidence > 10 %, což vede k téměř 90% úmrtnosti. (Indikátory kvality JIP leden-duben 20048).

V předchozí studii byl alprostadil ve formě aerosolu účinný při zlepšení funkční třídy pacienta, zátěžové kapacity a zlepšení shuntingu. K prokázání účinnosti této nákladově efektivní terapie u pacientů s plicní hypertenzí a ARDS jsou zapotřebí rozsáhlé randomizované studie. Jiné dostupné terapie, jako je inhalace oxidu dusnatého, stojí vyšší kolem 350 Rs/litr a je zapotřebí celkem 34–45 litrů na pacienta. Je také spojena s dalšími vedlejšími účinky, jako je trombocytopenie.

Pokračování jakékoli související práce provedené hlavním řešitelem nebo spoluřešitelem v této oblasti:

Hlavní řešitel a spoluřešitel mají příslušnou kvalifikaci, zkušenosti a odborné znalosti k provedení této studie, jak je zřejmé ze seznamu nedávno vybraných publikací.

Řízení:

Od vybraných pacientů zařazených do studie náhodně, zaslepeně. Pacientům bude podáván lék nebo placebo, které určí lékárna.

Vypracuj:

Po přihlášení budou provedeny následující testy, aby se určila kritéria pro zařazení/vyloučení.

• Transtorakální echo – k vyloučení ejekční frakce < 30 %
• Plicní embolie
• Plicní hypertenze (TR jet) ke stanovení pomocí echa
• Arteriální krevní plyn
• CXR přezkoumána za účelem stanovení kritérií ARDS

Administrace léků:

Lék (alprostadil/placebo - normální fyziologický roztok), který má být rozprašován; 5 mikrogramů prostřednictvím standardního nebulizátoru během 4 hodin, jednou.

Standardizace kritické péče:

Standardizace léčebných modalit byla začleněna do metodiky s ohledem na ventilační podporu, inotropní podporu a hospodaření s tekutinami; jelikož je však jednotka intenzivní péče na AKUH „otevřenou jednotkou“, kde se o pacienty primárně starají primární týmy a konzultant kritické péče (jejichž jedním je PI), nelze prosazovat přísná pravidla. Uvedli jsme však obecný rozsah parametrů, přičemž máme na paměti doporučení Společnosti medicíny kritické péče a Sítě pro syndrom akutní respirační tísně.

Jakmile jsou pacienti zapsáni, budou vedeni konzultantem JIP a primárním lékařem (nemusí vždy zahrnovat PI). Při léčbě pacienta se budou dodržovat následující široká kritéria:

1. Ventilační podpora u ARDS/Plicní hypertenze:

   • Lze použít jakýkoli ventilační režim
   • Maximální tlak v dýchacích cestách (Pa) bude udržován pod 35 mm Hg
   • Peep rozsah má být mezi 8-14 mm Hg
   • Dechové objemy 6 cc/kg

2. Inotropní podpora:

   Ke zvýšení krevního tlaku se používá dopamin (5-20 mic/kg/min) jako pozitivní inotrop (dopaminergní, alfa a beta agonistická aktivita) a norepinefrin (0,1-0,5 mic/kg/min) jako vazopresor (alfa agonista). Cílem bude udržet střední arteriální tlak (DBP plus 1/3 pulzního tlaku) > 60 mm Hg.

3. Řízení tekutin:

Udržení klínového tlaku < 20 mm Hg bude cílem hospodaření s tekutinami.

Velikost vzorku:

Za předpokladu, že celková populace Karáčí čítá více než 150 000 (demografický průzkum Pákistánu z roku 1998) všech věkových skupin a vezmeme-li do úvahy výskyt 20 % (+/- 105 hranice chyby) plicní hypertenze a ARDS při 95% intervalu spolehlivosti, vytáhli jsme velikost vzorku 91 případů (s 91 kontrolami). Pro výpočet velikosti vzorku byla použita Epi-info verze 1.1. Skutečná velikost vzorku 182.

Měření výsledku:

• V případě splnění bude hodnocení předčasně ukončeno ve prospěch užívání drogy. Pozitivní výsledek bude považován za tlak PA - střední tlak PA se sníží o 10 za 4 hodiny a poměr PaO2/FiO2 - vzroste o 50 (nebo se PaO2 zvýší o 10) za 4 hodiny.
• Výsledky budou zaznamenány v datovém listu - (viz Příloha I).

Provedené testy: Arteriální krevní plyny. Transtorakální echo před a po léku.

Etika: Před zahájením studie byl získán písemný souhlas Etického kontrolního výboru univerzity Aga Khan (ERC).

Zaslepení: Každému pacientovi po zařazení bude postupně přiděleno sériové číslo po splnění kritérií pro zařazení, která přezkoumá hlavní zkoušející a asistent výzkumu. Po nezbytném zpracování a souhlasu je nutné lék získat v lékárně AKUH. Lékárna provede randomizaci a dodá buď alprostadil nebo normální fyziologický roztok (placebo) v neoznačené lahvičce. Dávka a frekvence podávání budou u všech pacientů prováděny podobně. Data budou sbírat výzkumný asistent a sestra. Na konci studie (po zařazení všech případů a kontrol) budou sériová čísla pacientů porovnána s dodacím diagramem lékárny, aby se zjistilo, zda dostali lék nebo placebo.

Roční plán práce, který se má použít během období:

Všichni pacienti na JIP.

Vyloučení inkluze (Pulm. HTN, ARDS) (bez intubace, bez labutí)

echo LVF, RVF, plicní embolie

Swan ganz katétr (klín < 20)

souhlas (sériové číslo a informujte lékárnu)