Prostaciclina per via inalatoria per la sindrome da distress respiratorio dell'adulto (ARDS) e l'ipertensione polmonare

Introduzione:

L'ipertensione polmonare, definita come pressione arteriosa polmonare media > 25 mm Hg, è un punto finale di una varietà di condizioni. Questi includono l'ipertensione polmonare primaria, l'ipertensione polmonare post-operatoria e come risultato dell'aumento della resistenza vascolare polmonare che si verifica nell'ARDS. Questa è un'entità caratterizzata da ipossiemia, edema polmonare non cardiogeno e infiltrati bilaterali alla radiografia del torace. La prostaciclina (PGE1), un metabolita dell'acido arachidonico, o il suo analogo stabile, iloprost, è stata valutata per la sua efficacia nel trattamento dell'ipertensione polmonare e per il suo utilizzo nella riduzione dello shunt intrapolmonare nell'ARDS. Mentre l'applicazione endovenosa di iloprost può causare una diminuzione non solo del tono vascolare polmonare ma anche sistemico, la prostaciclina aerosolizzata può provocare una vasodilatazione polmonare selettiva senza influenzare la pressione arteriosa sistemica come dimostrato in studi/rapporti preliminari. Inoltre, iloprost aerosol può migliorare lo scambio gassoso e lo shunt polmonare in contesti clinici con rapporto ventilazione/perfusione ridotto, come avviene nell'ARDS, a causa della ridistribuzione del flusso ematico polmonare dalle regioni polmonari non ventilate a quelle ventilate e accessibili all'aerosol.

Precedenti segnalazioni di casi e studi non randomizzati hanno indicato che l'inalazione di iloprost aerosol può offrire una nuova strategia salvavita nell'ipertensione polmonare intrattabile e nell'ARDS. Inoltre, i vantaggi dell'iloprost per via inalatoria includono la mancanza di reazioni avverse e di effetti collaterali tossici, nonché una somministrazione conveniente e più economica. Altre terapie disponibili come l'inalazione di ossido di azoto costano di più, circa 350 Rs/litro ed è richiesto un totale di 34-45 litri per paziente. È anche associato a ulteriori effetti collaterali, come la trombocitopenia. A causa della natura irreversibile dell'ARDS associata all'alto tasso di mortalità che influisce anche sull'allocazione delle risorse nei pazienti critici, suggeriamo di condurre questo studio nella nostra unità di terapia intensiva (ICU), dove l'incidenza è> 10% con conseguente quasi il 90% di mortalità (Indicatori di Qualità ICU Gen-Apr 20048). Iloprost è completamente metabolizzato e l'escrezione dei metaboliti avviene principalmente attraverso i reni; l'emivita di eliminazione è di 30 minuti. La terapia inalatoria riduce l'assorbimento sistemico e quindi l'emivita di eliminazione.

In uno studio precedente, l'iloprost aerosol è risultato efficace nel migliorare la classe funzionale del paziente, la capacità di esercizio e il miglioramento dello shunt. Tuttavia, sono necessari ampi studi randomizzati per dimostrare l'efficacia di questa terapia conveniente nei pazienti con ipertensione polmonare e ARDS.

Obiettivi:

Effettuare uno studio prospettico, in doppio cieco, randomizzato per dimostrare che la PGE1 nebulizzata, un derivato stabile della prostaciclina, riduce selettivamente l'ipertensione polmonare e migliora l'ossigenazione nell'ARDS.

*ALPROSTADIL (fiala da 20 mcg) prodotto da Schering, Pakistan.

Importanza del lavoro:

La prostaciclina (PGE1), un metabolita dell'acido arachidonico, è stata valutata per la sua efficacia nel trattamento dell'ipertensione polmonare e per il suo utilizzo nella riduzione dello shunt intrapolmonare nell'ARDS. Mentre l'applicazione endovenosa di PGE1, o alprostadil, può causare una diminuzione non solo del tono vascolare polmonare ma anche di quello sistemico, la PGE1 aerosol provoca una vasodilatazione polmonare selettiva senza influenzare la pressione arteriosa sistemica. Inoltre, la PGE1 aerosolizzata può migliorare lo scambio gassoso e lo shunt polmonare in contesti clinici con rapporto ventilazione/perfusione compromesso come si verifica nell'ARDS, a causa della ridistribuzione del flusso sanguigno polmonare da regioni polmonari non ventilate a ventilate e accessibili all'aerosol.

Revisione critica della letteratura pertinente sull'argomento:

Precedenti segnalazioni di casi e studi non randomizzati hanno indicato che l'inalazione di alprostadil aerosol può offrire una nuova strategia salvavita nell'ipertensione polmonare intrattabile e nell'ARDS. Inoltre, i vantaggi dell'iloprost per via inalatoria includono la mancanza di reazioni avverse e di effetti collaterali tossici, nonché una somministrazione conveniente e più economica. A causa della natura irreversibile dell'ARDS associata all'alto tasso di mortalità che influisce anche sull'allocazione delle risorse nei pazienti critici, suggeriamo di condurre questo studio nella nostra unità di terapia intensiva (ICU), dove l'incidenza è> 10% con conseguente quasi il 90% di mortalità (Indicatori di Qualità ICU Gen-Apr 20048).

In uno studio precedente, l'alprostadil aerosol si è rivelato efficace nel migliorare la classe funzionale del paziente, la capacità di esercizio e il miglioramento dello shunt. Sono necessari ampi studi randomizzati per dimostrare l'efficacia di questa terapia conveniente nei pazienti con ipertensione polmonare e ARDS. Altre terapie disponibili come l'inalazione di ossido nitrico costano più di circa 350 Rs/litro ed è richiesto un totale di 34-45 litri per paziente. È anche associato a ulteriori effetti collaterali, come la trombocitopenia.

Riepilogo di qualsiasi lavoro correlato svolto dal ricercatore principale o dal co-ricercatore in quest'area:

Il ricercatore principale e il co-ricercatore hanno le qualifiche, l'esperienza e la competenza pertinenti per condurre questo studio, come risulta evidente dall'elenco delle recenti pubblicazioni selezionate.

Controlli:

Da pazienti selezionati inclusi nello studio in modo casuale e in cieco. Ai pazienti verrà somministrato un farmaco o un placebo da determinare in farmacia.

Allenati:

Dopo l'immatricolazione verranno effettuate le seguenti prove per determinare i criteri di inclusione/esclusione.

• Eco transtoracica - per escludere frazione di eiezione < 30%
• Embolia polmonare
• Ipertensione polmonare (TR jet) da determinare mediante ecografia
• Emogasanalisi arteriosa
• CXR rivisto per determinare i criteri ARDS

Amministrazione del farmaco:

Farmaco (alprostadil/placebo - soluzione fisiologica) da nebulizzare; 5 microgrammi tramite nebulizzatore standard entro 4 ore, una volta.

Standardizzazione dell'assistenza critica:

La standardizzazione delle modalità di trattamento è stata incorporata nella metodologia per quanto riguarda il supporto ventilatorio, il supporto inotropo e la gestione dei fluidi; tuttavia, poiché l'unità di terapia intensiva dell'AKUH è una "unità aperta" in cui i pazienti sono principalmente curati dai team primari e da un consulente di terapia intensiva (di cui il PI è uno), non è possibile applicare linee guida rigorose. Tuttavia abbiamo fornito una gamma generale di parametri, tenendo presente le raccomandazioni della Society of Critical Care medicine e dell'Acute Respiratory Distress Syndrome Network.

Una volta arruolati, i pazienti saranno gestiti dal consulente in terapia intensiva e dal medico di base (potrebbe non includere sempre il PI). I seguenti criteri generali saranno seguiti per trattare il paziente:

1. Supporto ventilatorio in ARDS/ipertensione polmonare:

   • È possibile utilizzare qualsiasi modalità di ventilazione
   • Le pressioni di picco delle vie aeree (Pa) saranno mantenute sotto i 35 mm Hg
   • Intervallo di peep compreso tra 8 e 14 mm Hg
   • Volumi correnti di 6 cc/kg

2. Supporto inotropo:

   La dopamina (5-20 mic/kg/min) come inotropo positivo (attività dopaminergica, alfa e beta agonista) e la noradrenalina (0,1-0,5 mic/kg/min) come vasopressore (alfa agonista) sono utilizzate per aumentare la pressione sanguigna. L'obiettivo sarà mantenere una pressione arteriosa media (PAD più 1/3 della pressione del polso) > 60 mm Hg.

3. Gestione dei fluidi:

Mantenere una pressione del cuneo < 20 mm Hg sarà l'obiettivo della gestione dei fluidi.

Misura di prova:

Supponendo che la popolazione totale di Karachi sia di oltre 150.000 persone (Indagine demografica del Pakistan del 1998) di tutte le fasce d'età e prendendo un'incidenza del 20% (+/- 105 limiti di errore) di ipertensione polmonare e ARDS con un intervallo di confidenza del 95%, abbiamo districato una dimensione del campione essere 91 casi (con 91 controlli). Epi-info versione 1.1 è stata utilizzata per calcolare la dimensione del campione. Dimensione effettiva del campione 182.

Misure di risultato:

• Se soddisfatto, il processo verrà interrotto anticipatamente a favore dell'uso del farmaco. Il risultato positivo verrà considerato come le pressioni PA - la pressione PA media diminuisce di 10 in 4 ore e il rapporto PaO2/FiO2 - aumenta di 50 (o la PaO2 aumenta di 10) in 4 ore.
• I risultati saranno registrati in una scheda tecnica - (vedi Appendice I).

Test eseguiti: Emogasanalisi. Ecografia transtoracica prima e dopo il farmaco.

Etica: l'approvazione scritta del Comitato di revisione etica (ERC) dell'Aga Khan University è stata ottenuta prima dell'inizio dello studio.

Accecamento: a ciascun paziente dopo l'arruolamento verrà assegnato un numero di serie consecutivamente dopo aver soddisfatto i criteri di inclusione esaminati dal ricercatore principale e dall'assistente di ricerca. Dopo il necessario esame e consenso, il farmaco deve essere ottenuto dalla farmacia AKUH. La farmacia effettuerà la randomizzazione e consegnerà alprostadil o soluzione salina normale (placebo) in una fiala non contrassegnata. La dose e la frequenza di consegna saranno effettuate in modo simile per tutti i pazienti. I dati saranno raccolti dall'assistente di ricerca e dall'infermiere. Alla fine della sperimentazione (dopo che tutti i casi e i controlli sono stati arruolati) i numeri di serie dei pazienti verranno abbinati alla tabella di consegna della farmacia per vedere se hanno ricevuto il farmaco o il placebo.

Piano di lavoro annuale da utilizzare durante il periodo:

Tutti i pazienti in terapia intensiva.

Inclusione esclusione (Pulm. HTN, ARDS) (non intubato, no cigno)

eco LVF, RVF, embolia polmonare

Catetere Swan Ganz (cuneo < 20)

consenso (numero di serie e informare la farmacia)