Inhaleret prostacyclin for Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS) og pulmonal hypertension

Introduktion:

Pulmonal hypertension, defineret som et gennemsnitligt PA (pulmonal arterielt) tryk på > 25 mm Hg, er et slutpunkt for en række tilstande. Disse omfatter primær pulmonal hypertension, postoperativ pulmonal hypertension og som et resultat af øget pulmonal vaskulær modstand, der opstår ved ARDS. Dette er en enhed, der er kendetegnet ved hypoxæmi, ikke-kardiogent lungeødem og bilaterale infiltrater på røntgen af ​​thorax. Prostacyclin (PGE1), en arachidonsyremetabolit eller dens stabile analog, iloprost, er blevet evalueret for dets effektivitet i behandlingen af ​​pulmonal hypertension og for dets anvendelse til at reducere intra-pulmonal shunting ved ARDS. Mens den intravenøse applikation af iloprost kan forårsage et fald ikke kun af den pulmonale, men også af den systemiske vaskulære tonus, kan det aerosoliserede prostacyclin resultere i en selektiv pulmonal vasodilatation uden at påvirke det systemiske blodtryk som vist i foreløbige undersøgelser/rapporter. Ydermere kan aerosoliseret iloprost forbedre gasudveksling og pulmonal shunt i kliniske omgivelser med nedsat ventilation/perfusionsforhold, som det forekommer ved ARDS, på grund af omfordelingen af ​​pulmonal blodstrøm fra ikke-ventilerede til ventilerede, aerosol-tilgængelige lungeområder.

Tidligere case-rapporter og ikke-randomiserede undersøgelser har indikeret, at inhalation af aerosoliseret iloprost kan tilbyde en ny livreddende strategi ved intraktabel pulmonal hypertension og ARDS. Yderligere indbefatter fordele ved inhaleret iloprost manglen på uønskede reaktioner og toksiske bivirkninger såvel som bekvem og mere omkostningseffektiv administration. Andre tilgængelige behandlinger som nitrogenoxid-inhalation koster mere, omkring 350 Rs/liter, og der kræves i alt 34-45 liter pr. patient. Det er også forbundet med yderligere bivirkninger, såsom trombocytopeni. På grund af den irreversible karakter af ARDS forbundet med høj dødelighed, der også påvirker ressourceallokeringen hos kritisk syge patienter, foreslår vi at udføre denne undersøgelse på vores intensivafdeling (ICU), hvor forekomsten er > 10 %, hvilket resulterer i næsten 90 % dødelighed (ICU kvalitetsindikatorer jan-apr 20048). Iloprost metaboliseres fuldstændigt og udskillelse af metabolitter sker primært via nyrerne; eliminationshalveringstiden er 30 minutter. Inhalationsterapi reducerer systemisk absorption og dermed eliminationshalveringstid.

I en tidligere undersøgelse blev aerosoliseret iloprost fundet effektivt til at forbedre patientens funktionelle klasse, træningskapacitet og forbedret rangering. Der er dog behov for store randomiserede forsøg for at bevise effektiviteten af ​​denne omkostningseffektive behandling hos patienter med pulmonal hypertension og ARDS.

Mål:

At udføre et prospektivt, dobbeltblindet, randomiseret forsøg for at vise, at det forstøvede PGE1, et stabilt prostacyclinderivat, nedsætter pulmonal hypertension selektivt og forbedrer iltningen ved ARDS.

*ALPROSTADIL (20 mcg ampul) fremstillet af Schering, Pakistan.

Arbejdets betydning:

Prostacyclin (PGE1), en arachidonsyremetabolit, er blevet evalueret for dets effektivitet i behandlingen af ​​pulmonal hypertension og for dets anvendelse til at reducere intra-pulmonal shunting ved ARDS. Mens den intravenøse applikation PGE1, eller alprostadil, kan forårsage et fald ikke kun af den pulmonale, men også af den systemiske vaskulære tonus, resulterer den aerosoliserede PGE1 i en selektiv pulmonal vasodilatation uden at påvirke det systemiske blodtryk. Desuden kan aerosoliseret PGE1 forbedre gasudveksling og pulmonal shunt i kliniske omgivelser med nedsat ventilation/perfusionsforhold, som det forekommer i ARDS, på grund af omfordelingen af ​​pulmonal blodstrøm fra ikke-ventilerede til ventilerede, aerosol-tilgængelige lungeområder.

Kritisk gennemgang af relevant litteratur om emnet:

Tidligere case-rapporter og ikke-randomiserede undersøgelser har indikeret, at inhalation af aerosoliseret alprostadil kan tilbyde en ny livreddende strategi ved intraktabel pulmonal hypertension og ARDS. Yderligere indbefatter fordele ved inhaleret iloprost manglen på uønskede reaktioner og toksiske bivirkninger såvel som bekvem og mere omkostningseffektiv administration. På grund af den irreversible karakter af ARDS forbundet med høj dødelighed, der også påvirker ressourceallokeringen hos kritisk syge patienter, foreslår vi at udføre denne undersøgelse på vores intensivafdeling (ICU), hvor forekomsten er > 10 %, hvilket resulterer i næsten 90 % dødelighed (ICU kvalitetsindikatorer jan-apr 20048).

I en tidligere undersøgelse var aerosoliseret alprostadil effektivt til at forbedre patientens funktionsklasse, træningskapacitet og forbedret rangering. Store randomiserede forsøg er nødvendige for at bevise effektiviteten af ​​denne omkostningseffektive behandling hos patienter med pulmonal hypertension og ARDS. Andre tilgængelige terapier som nitrogenoxid-inhalation koster højere omkring Rs 350/liter og i alt 34-45 liter pr. patient er påkrævet. Det er også forbundet med yderligere bivirkninger, såsom trombocytopeni.

Genoptagelse af ethvert relateret arbejde udført af hovedefterforskeren eller medinvestigatoren på dette område:

Principal investigator og co-investigator har den relevante kvalifikation, erfaring og ekspertise til at udføre denne undersøgelse, som det fremgår af listen over nylige udvalgte publikationer.

Kontrolelementer:

Fra udvalgte patienter inkluderet i undersøgelsen på en tilfældig, blindet måde. Patienterne vil få et lægemiddel eller placebo, som skal bestemmes af apoteket.

Arbejd op:

Efter tilmelding vil følgende tests blive udført for at bestemme inklusions-/eksklusionskriterier.

• Transthorax ekko - for at udelukke ejektionsfraktion < 30 %
• Lungeemboli
• Pulmonal hypertension (TR-jet) bestemmes ved ekko
• Arteriel blodgas
• CXR gennemgået for at bestemme ARDS-kriterier

Lægemiddeladministration:

Lægemiddel (alprostadil/placebo - normalt saltvand), der skal forstøves; 5 mikrogram via standard forstøver inden for 4 timer, én gang.

Standardisering af kritisk pleje:

Standardisering af behandlingsmodaliteter er blevet indarbejdet i metodikken med hensyn til ventilatorisk støtte, inotrop støtte og væskehåndtering; men da intensivafdelingen på AKUH er en 'åben afdeling', hvor patienter primært tages hånd om af de primære teams og en kritisk konsulent (hvoraf PI er en), kan strenge retningslinjer ikke håndhæves. Men vi har givet en generel række af parametre under hensyntagen til anbefalingerne fra Society of Critical Care medicine og Acute Respiratory Distress Syndrome Network.

Når de er tilmeldt, vil patienterne blive styret af ICU-konsulenten og den primære læge (inkluderer muligvis ikke altid PI). Følgende brede kriterier vil blive fulgt for at behandle patienten:

1. Ventilatorisk støtte ved ARDS/pulmonal hypertension:

   • Enhver ventilatortilstand kan bruges
   • Det maksimale luftvejstryk (Pa) vil blive holdt under 35 mm Hg
   • Peep-området skal være mellem 8-14 mm Hg
   • Tidevandsvolumener på 6 cc/kg

2. Inotropisk støtte:

   Dopamin (5-20 mics/kg/min) som en positiv inotrop (dopaminerg, alfa- og beta-agonistaktivitet) og noradrenalin (0,1-0,5 mics/kg/min) som vasopressor (alfa-agonist) bruges til at øge blodtrykket. Målet vil være at opretholde et gennemsnitligt arterielt tryk (DBP plus 1/3 af pulstryk) på > 60 mm Hg.

3. Væskehåndtering:

At holde et kiletryk < 20 mm Hg vil være målet for væskestyring.

Prøvestørrelse:

Hvis vi antager en samlet Karachi-befolkning på over 150.000 (1998 Demografisk Undersøgelse af Pakistan) i alle aldersgrupper og tager forekomsten af ​​20 % (+/- 105 fejlgrænser) af pulmonal hypertension og ARDS ved 95 % konfidensinterval, udfriede vi en stikprøvestørrelse til 91 tilfælde (med 91 kontroller). Epi-info version 1.1 blev brugt til at beregne stikprøvestørrelsen. Faktisk prøvestørrelse 182.

Resultatmål:

• Hvis opfyldt, vil forsøget blive afsluttet tidligt til fordel for brug af lægemidlet. Positivt resultat vil blive taget som PA-tryk - gennemsnitligt PA-tryk falder med 10 på 4 timer og PaO2/FiO2-forhold - stiger med 50 (eller PaO2 stiger med 10) på 4 timer.
• Resultater vil blive registreret i et datablad - (se bilag I).

Udførte tests: Arterielle blodgasser. Transthorax ekko før og efter lægemiddel.

Etik: Skriftlig godkendelse fra Aga Khan University Ethics Review Committee (ERC) er opnået før påbegyndelse af undersøgelsen.

Blindning: Hver patient efter tilmelding vil blive tildelt et serienummer fortløbende efter opfyldelse af inklusionskriterier gennemgået af den primære investigator og forskningsassistent. Efter den nødvendige oparbejdning og samtykke skal lægemidlet indhentes fra AKUH-apoteket. Apoteket vil udføre randomisering og levere enten alprostadil eller normalt saltvand (placebo) i et umærket hætteglas. Leveringsdosis og -frekvens vil blive udført på samme måde for alle patienter. Data vil blive indsamlet af forskningsassistenten og sygeplejersken. Ved afslutningen af ​​forsøget (efter at alle tilfælde og kontroller er blevet tilmeldt) vil patienternes serienumre blive matchet med leveringsskemaet på apoteket for at se, om de modtog lægemidlet eller placebo.

Årsmæssig arbejdsplan, der skal bruges i perioden:

Alle intensive patienter.

Inklusionsudelukkelse (Pulm. HTN, ARDS) (ikke intuberet, ingen svane)

ekko LVF, RVF, lungeemboli

Swan ganz kateter (kile < 20)

samtykke (serienummer og informer apoteket)