Geïnhaleerde prostacycline voor volwassen ademhalingsproblemensyndroom (ARDS) en pulmonale hypertensie

Invoering:

Pulmonale hypertensie, gedefinieerd als gemiddelde PA (pulmonale arteriële) druk van> 25 mm Hg, is een eindpunt van een verscheidenheid aan aandoeningen. Deze omvatten primaire pulmonale hypertensie, postoperatieve pulmonale hypertensie en als gevolg van verhoogde pulmonale vasculaire weerstand die optreedt bij ARDS. Dit is een entiteit die zich onderscheidt door hypoxemie, niet-cardiogeen longoedeem en bilaterale infiltraten op röntgenfoto's van de borst. Prostacycline (PGE1), een arachidonzuurmetaboliet, of zijn stabiele analoog, iloprost, is geëvalueerd op zijn werkzaamheid bij de behandeling van pulmonale hypertensie en op zijn gebruik bij het verminderen van intrapulmonale shunting bij ARDS. Hoewel de intraveneuze toediening van iloprost niet alleen een verlaging van de pulmonale maar ook van de systemische vasculaire tonus kan veroorzaken, kan de vernevelde prostacycline resulteren in een selectieve pulmonale vasodilatatie zonder de systemische bloeddruk te beïnvloeden, zoals aangetoond in voorbereidende studies/rapporten. Bovendien kan iloprost in aërosol de gasuitwisseling en pulmonale shunt verbeteren in klinische omgevingen met een verminderde ventilatie/perfusieverhouding, zoals het geval is bij ARDS, vanwege de herverdeling van de pulmonale bloedstroom van niet-geventileerde naar geventileerde, aerosol-toegankelijke longgebieden.

Eerdere casusrapporten en niet-gerandomiseerde onderzoeken hebben aangetoond dat inhalatie van iloprost in aërosol een nieuwe levensreddende strategie kan bieden bij hardnekkige pulmonale hypertensie en ARDS. Verdere voordelen van geïnhaleerde iloprost zijn onder meer het ontbreken van bijwerkingen en toxische bijwerkingen, evenals gemakkelijke en meer kosteneffectieve toediening. Andere beschikbare therapieën zoals stikstofmonoxide-inhalatie kosten meer, ongeveer Rs 350/liter en in totaal is 34-45 liter per patiënt vereist. Het wordt ook in verband gebracht met bijkomende bijwerkingen, zoals trombocytopenie. Vanwege de onomkeerbare aard van ARDS geassocieerd met een hoog sterftecijfer dat ook van invloed is op de toewijzing van middelen bij ernstig zieke patiënten, raden we aan dit onderzoek uit te voeren op onze intensive care-afdeling (ICU), waar de incidentie> 10% is, wat resulteert in bijna 90% sterfte (ICU Kwaliteitsindicatoren jan-april 20048). Iloprost wordt volledig gemetaboliseerd en de uitscheiding van metabolieten vindt voornamelijk plaats via de nieren; de eliminatiehalfwaardetijd is 30 minuten. Inhalatietherapie vermindert de systemische absorptie en daarmee de eliminatiehalfwaardetijd.

In een eerdere studie bleek iloprost in aërosol effectief te zijn bij het verbeteren van de functionele klasse van de patiënt, de inspanningscapaciteit en verbeterd rangeren. Er zijn echter grote gerandomiseerde onderzoeken nodig om de werkzaamheid van deze kosteneffectieve therapie bij patiënten met pulmonale hypertensie en ARDS te bewijzen.

Doelstellingen:

Een prospectieve, dubbelblinde, gerandomiseerde studie uitvoeren om aan te tonen dat het vernevelde PGE1, een stabiel prostacyclinederivaat, pulmonale hypertensie selectief verlaagt en de oxygenatie bij ARDS verbetert.

*ALPROSTADIL (20 mcg ampul) vervaardigd door Schering, Pakistan.

Belang van werk:

Prostacycline (PGE1), een arachidonzuurmetaboliet, is geëvalueerd op zijn werkzaamheid bij de behandeling van pulmonale hypertensie en op zijn gebruik bij het verminderen van intrapulmonale shunting bij ARDS. Terwijl de intraveneuze toediening van PGE1, of alprostadil, niet alleen een afname van de pulmonale maar ook van de systemische vasculaire tonus kan veroorzaken, resulteert de aërosol PGE1 in een selectieve pulmonale vasodilatatie zonder de systemische bloeddruk te beïnvloeden. Bovendien kan PGE1 in aërosol de gasuitwisseling en pulmonale shunt verbeteren in klinische omgevingen met een verminderde ventilatie/perfusieverhouding zoals het voorkomt bij ARDS, vanwege de herverdeling van de pulmonale bloedstroom van niet-geventileerde naar geventileerde, aerosol-toegankelijke longgebieden.

Kritisch overzicht van relevante literatuur over het onderwerp:

Eerdere casusrapporten en niet-gerandomiseerde onderzoeken hebben aangetoond dat inhalatie van alprostadil in aërosol een nieuwe levensreddende strategie kan bieden bij hardnekkige pulmonale hypertensie en ARDS. Verdere voordelen van geïnhaleerde iloprost zijn onder meer het ontbreken van bijwerkingen en toxische bijwerkingen, evenals gemakkelijke en meer kosteneffectieve toediening. Vanwege de onomkeerbare aard van ARDS geassocieerd met een hoog sterftecijfer dat ook van invloed is op de toewijzing van middelen bij ernstig zieke patiënten, raden we aan dit onderzoek uit te voeren op onze intensive care-afdeling (ICU), waar de incidentie> 10% is, wat resulteert in bijna 90% sterfte (ICU Kwaliteitsindicatoren jan-april 20048).

In een eerdere studie was aerosolized alprostadil effectief in het verbeteren van de functionele klasse van de patiënt, het inspanningsvermogen en verbeterd rangeren. Er zijn grote gerandomiseerde onderzoeken nodig om de werkzaamheid van deze kosteneffectieve therapie bij patiënten met pulmonale hypertensie en ARDS te bewijzen. Andere beschikbare therapieën zoals stikstofmonoxide-inhalatie kosten hoger rond Rs 350/liter en een totaal van 34-45 liter per patiënt is vereist. Het wordt ook in verband gebracht met bijkomende bijwerkingen, zoals trombocytopenie.

Hervatting van alle gerelateerde werkzaamheden die zijn uitgevoerd door de hoofdonderzoeker of medeonderzoeker op dit gebied:

De hoofdonderzoeker en medeonderzoeker beschikken over de relevante kwalificaties, ervaring en expertise om dit onderzoek uit te voeren, zoals blijkt uit de lijst van recent geselecteerde publicaties.

Bediening:

Van geselecteerde patiënten die op een willekeurige, geblindeerde manier in het onderzoek zijn opgenomen. Patiënten krijgen een door de apotheek te bepalen medicijn of placebo.

Opbouwen:

Na inschrijving worden de volgende tests uitgevoerd om de criteria voor in- en uitsluiting te bepalen.

• Transthoracale echo - om ejectiefractie < 30% uit te sluiten
• Longembolie
• Pulmonale hypertensie (TR-jet) te bepalen door middel van echo
• Arterieel bloedgas
• CXR beoordeeld om ARDS-criteria te bepalen

Geneesmiddeltoediening:

Geneesmiddel (alprostadil/placebo - normale zoutoplossing) om te vernevelen; 5 microgram via standaard vernevelaar binnen 4 uur, eenmalig.

Standaardisatie van kritieke zorg:

Standaardisatie van behandelmodaliteiten is in de methodiek verwerkt met betrekking tot beademingsondersteuning, inotrope ondersteuning en vloeistofmanagement; Aangezien de intensive care-afdeling van de AKUH echter een 'open afdeling' is waar patiënten voornamelijk worden verzorgd door de eerstelijnsteams en een intensive care-consulent (waarvan de PI er een is), kunnen strikte richtlijnen niet worden gehandhaafd. We hebben echter een algemene reeks parameters gegeven, rekening houdend met de aanbevelingen van de Society of Critical Care Medicine en het Acute Respiratory Distress Syndrome Network.

Eenmaal ingeschreven, worden de patiënten beheerd door de ICU-consulent en de primaire arts (mogelijk niet altijd inclusief PI). De volgende brede criteria zullen worden gevolgd om de patiënt te behandelen:

1. Beademingsondersteuning bij ARDS/Pulmonale hypertensie:

   • Elke beademingsmodus kan worden gebruikt
   • Piekluchtwegdrukken (Pa) worden onder 35 mm Hg gehouden
   • Peep-bereik tussen 8-14 mm Hg
   • Teugvolumes van 6 cc/kg

2. Inotrope ondersteuning:

   Dopamine (5-20 microgram/kg/min) als positieve inotroop (dopaminerge, alfa- en bèta-agonistische activiteit) en norepinefrine (0,1-0,5 microgram/kg/min) als vasopressor (alfa-agonist) worden gebruikt om de bloeddruk te verhogen. Het doel is om een ​​gemiddelde arteriële druk (DBP plus 1/3e van de polsdruk) van > 60 mm Hg te handhaven.

3. Vloeistofbeheer:

Het doel van vloeistofbeheer is om een ​​wigdruk < 20 mm Hg te houden.

Steekproefgrootte:

Uitgaande van een totale Karachi-bevolking van meer dan 150.000 (1998 Demographic Survey of Pakistan) van alle leeftijdsgroepen, en een incidentie van 20% (+/- 105 foutmarge) van pulmonale hypertensie en ARDS met een betrouwbaarheidsinterval van 95%, hebben we een steekproefomvang geëxtraheerd tot 91 gevallen (met 91 controles). Epi-info versie 1.1 werd gebruikt om de steekproefomvang te berekenen. Werkelijke steekproefomvang 182.

Uitkomstmaten:

• Als hieraan wordt voldaan, wordt de proef voortijdig beëindigd ten gunste van het gebruik van het medicijn. Een positief resultaat wordt genomen als PA-druk - gemiddelde PA-druk daalt met 10 in 4 uur en PaO2/FiO2-ratio - stijgt met 50 (of PaO2 neemt toe met 10) in 4 uur.
• De resultaten worden vastgelegd in een gegevensblad - (zie Bijlage I).

Tests uitgevoerd: arteriële bloedgassen. Transthoracale echo voor en na medicatie.

Ethiek: Schriftelijke goedkeuring van de Ethics Review Committee (ERC) van de Aga Khan University is verkregen vóór aanvang van het onderzoek.

Blindering: Elke patiënt krijgt na inschrijving achtereenvolgens een serienummer toegewezen nadat aan de inclusiecriteria is voldaan die zijn beoordeeld door de hoofdonderzoeker en de onderzoeksassistent. Na de nodige opwerking en toestemming zal het medicijn worden verkregen bij de AKUH-apotheek. De apotheek voert randomisatie uit en levert alprostadil of normale zoutoplossing (placebo) in een ongemarkeerd flesje. De toedieningsdosis en -frequentie zullen voor alle patiënten op dezelfde manier worden uitgevoerd. Gegevens worden verzameld door de onderzoeksassistent en verpleegkundige. Aan het einde van het onderzoek (nadat alle gevallen en controles zijn geregistreerd) worden de serienummers van de patiënten vergeleken met de leveringskaart van de apotheek om te zien of ze het medicijn of placebo hebben gekregen.

Jaargewijs te gebruiken werkplan gedurende periode:

Alle IC-patiënten.

Inclusie uitsluiting (Pulm. HTN, ARDS) (niet geïntubeerd, geen zwaan)

echo LVF, RVF, longembolie

Swan ganz katheter (wig < 20)

toestemming (serienummer en apotheek informeren)