Prostacyklina wziewna w leczeniu zespołu niewydolności oddechowej dorosłych (ARDS) i nadciśnienia płucnego

Wprowadzenie:

Nadciśnienie płucne, definiowane jako średnie ciśnienie tętnicze płucne > 25 mm Hg, jest punktem końcowym wielu schorzeń. Należą do nich pierwotne nadciśnienie płucne, pooperacyjne nadciśnienie płucne oraz w wyniku zwiększonego płucnego oporu naczyniowego występującego w ARDS. Jest to jednostka charakteryzująca się hipoksemią, niekardiogennym obrzękiem płuc i obustronnymi naciekami widocznymi w RTG klatki piersiowej. Skuteczność prostacykliny (PGE1), metabolitu kwasu arachidonowego lub jej stabilnego analogu, iloprostu, oceniono pod kątem skuteczności w leczeniu nadciśnienia płucnego oraz zastosowania w zmniejszaniu przecieku śródpłucnego w ARDS. Podczas gdy dożylne podanie iloprostu może powodować zmniejszenie nie tylko napięcia płucnego, ale także ogólnoustrojowego, prostacyklina w aerozolu może powodować selektywne rozszerzenie naczyń płucnych bez wpływu na ogólnoustrojowe ciśnienie krwi, jak wykazano we wstępnych badaniach/raportach. Co więcej, iloprost w aerozolu może poprawić wymianę gazową i przeciek płucny w warunkach klinicznych z upośledzonym stosunkiem wentylacji do perfuzji, tak jak ma to miejsce w ARDS, dzięki redystrybucji przepływu krwi płucnej z niewentylowanych do wentylowanych obszarów płuc dostępnych w postaci aerozolu.

Wcześniejsze opisy przypadków i badania nierandomizowane wskazywały, że inhalacja aerozolu iloprostu może stanowić nową strategię ratującą życie w nieuleczalnym nadciśnieniu płucnym i ARDS. Ponadto do zalet iloprostu wziewnego należy brak działań niepożądanych i toksycznych skutków ubocznych oraz wygodne i tańsze podawanie. Inne dostępne terapie, takie jak inhalacja tlenkiem azotu, kosztują więcej, około 350 Rs/litr, a łącznie potrzeba 34-45 litrów na pacjenta. Wiąże się to również z dodatkowymi działaniami niepożądanymi, takimi jak małopłytkowość. Ze względu na nieodwracalny charakter ARDS związany z wysokim wskaźnikiem śmiertelności, który ma również wpływ na alokację zasobów u pacjentów w stanie krytycznym, sugerujemy przeprowadzenie tego badania na naszym oddziale intensywnej terapii (OIOM), gdzie zapadalność wynosi > 10%, co skutkuje prawie 90% śmiertelnością (Wskaźniki jakości ICU styczeń-kwiecień 20048). Iloprost jest całkowicie metabolizowany, a metabolity są wydalane głównie przez nerki; okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 30 minut. Terapia wziewna zmniejsza wchłanianie ogólnoustrojowe, a tym samym okres półtrwania w fazie eliminacji.

W poprzednim badaniu wykazano, że iloprost w aerozolu skutecznie poprawia klasę czynnościową pacjenta, wydolność wysiłkową i usprawnia przetaczanie. Potrzebne są jednak duże randomizowane badania, aby udowodnić skuteczność tej opłacalnej terapii u pacjentów z nadciśnieniem płucnym i ARDS.

Cele:

Przeprowadzenie prospektywnego, podwójnie ślepego, randomizowanego badania w celu wykazania, że ​​nebulizowana PGE1, stabilna pochodna prostacykliny, selektywnie zmniejsza nadciśnienie płucne i poprawia utlenowanie w ARDS.

*ALPROSTADIL (ampułka 20 mcg) wyprodukowany przez Schering, Pakistan.

Ważność pracy:

Prostacyklina (PGE1), metabolit kwasu arachidonowego, została oceniona pod kątem jej skuteczności w leczeniu nadciśnienia płucnego i jej zastosowania w zmniejszaniu przecieku śródpłucnego w ARDS. O ile podanie dożylne PGE1, czyli alprostadilu, może spowodować zmniejszenie nie tylko płucnego, ale i ogólnoustrojowego napięcia naczyniowego, o tyle PGE1 w aerozolu powoduje selektywne rozszerzenie naczyń płucnych bez wpływu na układowe ciśnienie krwi. Ponadto PGE1 w aerozolu może poprawić wymianę gazową i przeciek płucny w warunkach klinicznych z upośledzonym stosunkiem wentylacji do perfuzji, tak jak ma to miejsce w ARDS, ze względu na redystrybucję przepływu krwi płucnej z niewentylowanych do wentylowanych, dostępnych w aerozolu obszarów płuc.

Krytyczny przegląd odpowiedniej literatury na ten temat:

Wcześniejsze opisy przypadków i badania bez randomizacji wskazywały, że inhalacja alprostadilu w aerozolu może stanowić nową strategię ratującą życie w nieuleczalnym nadciśnieniu płucnym i ARDS. Ponadto do zalet iloprostu wziewnego należy brak działań niepożądanych i toksycznych skutków ubocznych oraz wygodne i tańsze podawanie. Ze względu na nieodwracalny charakter ARDS związany z wysokim wskaźnikiem śmiertelności, który ma również wpływ na alokację zasobów u pacjentów w stanie krytycznym, sugerujemy przeprowadzenie tego badania na naszym oddziale intensywnej terapii (OIOM), gdzie zapadalność wynosi > 10%, co skutkuje prawie 90% śmiertelnością (Wskaźniki jakości ICU styczeń-kwiecień 20048).

W poprzednim badaniu alprostadil w aerozolu był skuteczny w poprawie klasy funkcjonalnej pacjenta, wydolności wysiłkowej i poprawie przetaczania. Potrzebne są duże randomizowane badania, aby udowodnić skuteczność tej opłacalnej terapii u pacjentów z nadciśnieniem płucnym i ARDS. Inne dostępne terapie, takie jak inhalacja tlenkiem azotu, kosztują około 350 Rs/litr, a łącznie wymagane jest 34-45 litrów na pacjenta. Wiąże się to również z dodatkowymi działaniami niepożądanymi, takimi jak małopłytkowość.

Podsumowanie wszelkich powiązanych prac prowadzonych przez głównego badacza lub współbadacza w tym obszarze:

Główny badacz i współwykonawca posiadają odpowiednie kwalifikacje, doświadczenie i wiedzę fachową do przeprowadzenia tego badania, co wynika z listy ostatnio wybranych publikacji.

Sterownica:

Od wybranych pacjentów włączonych do badania w sposób losowy, zaślepiony. Pacjenci otrzymają lek lub placebo, które zostaną określone przez aptekę.

Doprowadzić się do czegoś:

Po rejestracji zostaną przeprowadzone następujące testy w celu określenia kryteriów włączenia/wyłączenia.

• Echo przezklatkowe - w celu wykluczenia frakcji wyrzutowej < 30%
• Zator płucny
• Nadciśnienie płucne (strumień TR) do ustalenia za pomocą echa
• Gazometria krwi tętniczej
• Przegląd CXR w celu określenia kryteriów ARDS

Administracja lekami:

Lek (alprostadil/placebo - sól fizjologiczna) do nebulizacji; 5 mikrogramów za pomocą standardowego nebulizatora w ciągu 4 godzin, jednorazowo.

Standaryzacja intensywnej opieki:

Do metodologii włączono standaryzację metod leczenia w zakresie wspomagania wentylacji, wspomagania inotropowego i gospodarki płynowej; jednakże, ponieważ oddział intensywnej terapii w AKUH jest „oddziałem otwartym”, w którym pacjentami opiekują się głównie zespoły podstawowe i konsultant ds. Podaliśmy jednak ogólny zakres parametrów, pamiętając o zaleceniach Towarzystwa Medycyny Intensywnej Terapii i Sieci Zespołu Ostrej Niewydolności Oddechowej.

Po wpisaniu pacjenci będą zarządzani przez konsultanta OIOM i lekarza pierwszego kontaktu (nie zawsze może obejmować PI). W leczeniu pacjenta będą przestrzegane następujące ogólne kryteria:

1. Wspomaganie wentylacji w ARDS/nadciśnieniu płucnym:

   • Można zastosować dowolny tryb wentylacji
   • Szczytowe ciśnienie w drogach oddechowych (Pa) będzie utrzymywane poniżej 35 mm Hg
   • Zakres peep powinien wynosić od 8 do 14 mm Hg
   • Objętości oddechowe 6 cm3/kg

2. Wsparcie inotropowe:

   Dopamina (5-20 µs/kg/min) jako dodatni inotrop (aktywność dopaminergiczna, agonista alfa i beta) oraz noradrenalina (0,1-0,5 µs/kg/min) jako wazopresor (agonista alfa) są stosowane do podwyższenia ciśnienia krwi. Celem będzie utrzymanie średniego ciśnienia tętniczego (DBP plus 1/3 ciśnienia tętna) > 60 mm Hg.

3. Zarządzanie płynami:

Celem zarządzania płynami będzie utrzymanie ciśnienia zaklinowania < 20 mm Hg.

Wielkość próbki:

Zakładając całkowitą populację Karaczi wynoszącą ponad 150 000 (badanie demograficzne Pakistanu z 1998 r.) we wszystkich grupach wiekowych i biorąc pod uwagę 20% (+/- 105 granica błędu) nadciśnienia płucnego i ARDS przy 95% przedziale ufności, wyodrębniliśmy wielkość próby wynieść 91 przypadków (z 91 kontrolami). Do obliczenia wielkości próby wykorzystano Epi-info w wersji 1.1. Rzeczywisty rozmiar próbki 182.

Mierniki rezultatu:

• Jeśli zostanie spełniony, badanie zostanie zakończone wcześniej na korzyść użycia leku. Za wynik dodatni przyjmuje się ciśnienie PA - średnie ciśnienie PA spada o 10 w ciągu 4 godzin, a stosunek PaO2/FiO2 - wzrasta o 50 (lub wzrost PaO2 o 10) w ciągu 4 godzin.
• Wyniki zostaną zapisane w Karcie Danych (patrz Załącznik I).

Wykonane badania: Gazometria krwi tętniczej. Echo przezklatkowe przed i po podaniu leku.

Etyka: Przed rozpoczęciem badania uzyskano pisemną zgodę Komitetu ds. Przeglądu Etyki Uniwersytetu Aga Khan (ERC).

Zaślepienie: Każdemu pacjentowi po włączeniu do badania zostanie przydzielony numer seryjny po spełnieniu kryteriów włączenia zweryfikowanych przez głównego badacza i asystenta badawczego. Po niezbędnych badaniach i uzyskaniu zgody lek należy uzyskać w aptece AKUH. Apteka przeprowadzi randomizację i dostarczy alprostadil lub normalną sól fizjologiczną (placebo) w nieoznakowanej fiolce. Dawka i częstotliwość podawania będą przeprowadzane podobnie dla wszystkich pacjentów. Dane będą zbierane przez asystenta badawczego i pielęgniarkę. Pod koniec badania (po zarejestrowaniu wszystkich przypadków i kontroli) numery seryjne pacjentów zostaną dopasowane do karty dostaw apteki, aby sprawdzić, czy otrzymali lek, czy placebo.

Roczny plan pracy do wykorzystania w okresie:

Wszyscy pacjenci OIT.

Wykluczenie włączenia (Pulm. HTN, ARDS) (bez intubacji, bez łabędzia)

echo LVF, RVF, zatorowość płucna

Cewnik Swan Ganza (klin < 20)

zgoda (nr seryjny i poinformuj aptekę)