Inhalációs prosztaciklin felnőtt légzési distressz szindróma (ARDS) és pulmonalis hipertónia kezelésére

Bevezetés:

A pulmonális hipertónia, amelyet 25 Hgmm-nél nagyobb átlagos PA (pulmonális artériás) nyomásként határoznak meg, számos állapot végpontja. Ezek közé tartozik az elsődleges pulmonális hipertónia, a posztoperatív pulmonális hipertónia és az ARDS-ben előforduló fokozott pulmonalis vaszkuláris rezisztencia eredménye. Ezt az entitást hipoxémia, nem kardiogén tüdőödéma és kétoldali beszűrődések jellemzik a mellkasröntgenen. A prosztaciklint (PGE1), egy arachidonsav-metabolitot vagy stabil analógját, az iloprosztot értékelték a pulmonális hipertónia kezelésében, valamint az intrapulmonális söntölés csökkentésében való alkalmazására vonatkozóan ARDS-ben. Míg az iloproszt intravénás alkalmazása nemcsak a pulmonalis, hanem a szisztémás vaszkuláris tónus csökkenését is okozhatja, az aeroszolizált prosztaciklin szelektív pulmonalis értágulatot eredményezhet anélkül, hogy befolyásolná a szisztémás vérnyomást, amint azt az előzetes vizsgálatok/jelentések kimutatták. Ezenkívül az aeroszolizált iloproszt javíthatja a gázcserét és a pulmonális shuntot károsodott lélegeztetés/perfúzió arányú klinikai körülmények között, ahogyan az ARDS-ben is előfordul, mivel a pulmonális véráramlás a nem lélegeztetett területről a lélegeztetett, aeroszollal hozzáférhető tüdőrégiókra osztódik át.

Korábbi esetleírások és nem randomizált tanulmányok azt mutatták, hogy az aeroszolizált iloproszt belélegzése új életmentő stratégiát kínálhat a kezelhetetlen pulmonális hipertónia és az ARDS esetén. Továbbá az inhalációs iloproszt előnyei közé tartozik a mellékhatások és a toxikus mellékhatások hiánya, valamint a kényelmes és költséghatékonyabb adagolás. Más elérhető terápiák, mint például a nitrogén-monoxid inhaláció, többe kerülnek, körülbelül 350 Rs/liter, és összesen 34-45 literre van szükség betegenként. További mellékhatásokkal, például thrombocytopeniával is jár. Az ARDS visszafordíthatatlan természete miatt, amely a magas mortalitási arányhoz kapcsolódik, és a kritikus állapotú betegek erőforrás-allokációját is befolyásolja, javasoljuk, hogy ezt a vizsgálatot intenzív osztályunkon (ICU) végezzük, ahol az előfordulási gyakoriság > 10%, ami közel 90%-os mortalitást eredményez. (ICU minőségi mutatók 2004. jan-ápr.8). Az iloproszt teljesen metabolizálódik, és a metabolitok kiválasztása elsősorban a vesén keresztül történik; az eliminációs felezési idő 30 perc. Az inhalációs terápia csökkenti a szisztémás felszívódást és ezáltal az eliminációs felezési időt.

Egy korábbi vizsgálatban az aeroszolizált iloproszt hatásosnak bizonyult a beteg funkcionális osztályának, a terhelési kapacitásának és a tolatás javításában. Azonban nagy, randomizált vizsgálatokra van szükség e költséghatékony terápia hatékonyságának bizonyításához pulmonális hipertóniában és ARDS-ben szenvedő betegeknél.

Célok:

Prospektív, kettős vak, randomizált vizsgálat elvégzése annak bizonyítására, hogy a porlasztott PGE1, egy stabil prosztaciklin származék, szelektíven csökkenti a pulmonális hipertóniát és javítja az oxigénellátást ARDS-ben.

*ALPROSTADIL (20 mcg ampulla) a Schering, Pakisztán gyártmánya.

A munka fontossága:

A prosztaciklint (PGE1), egy arachidonsav-metabolitot a pulmonális hipertónia kezelésében és az ARDS-ben az intrapulmonalis shunting csökkentésében való alkalmazására vonatkozóan értékelték. Míg az intravénás PGE1 vagy alprostadil alkalmazása nemcsak a pulmonalis, hanem a szisztémás vaszkuláris tónus csökkenését is okozhatja, az aeroszolizált PGE1 szelektív pulmonalis értágulatot eredményez anélkül, hogy a szisztémás vérnyomást befolyásolná. Ezenkívül az aeroszolizált PGE1 javíthatja a gázcserét és a pulmonális shuntot károsodott lélegeztetés/perfúzió arányú klinikai körülmények között, ahogyan az ARDS-ben is előfordul, mivel a pulmonális véráramlás nem lélegeztetett és lélegeztetett, aeroszollal hozzáférhető tüdőrégiók között újraeloszlik.

A témával kapcsolatos szakirodalom kritikai áttekintése:

Korábbi esetleírások és nem randomizált vizsgálatok azt mutatták, hogy az aeroszolizált alprostadil belélegzése új életmentő stratégiát kínálhat a kezelhetetlen pulmonális hipertónia és az ARDS esetén. Továbbá az inhalációs iloproszt előnyei közé tartozik a mellékhatások és a toxikus mellékhatások hiánya, valamint a kényelmes és költséghatékonyabb adagolás. Az ARDS visszafordíthatatlan természete miatt, amely a magas mortalitási arányhoz kapcsolódik, és a kritikus állapotú betegek erőforrás-allokációját is befolyásolja, javasoljuk, hogy ezt a vizsgálatot intenzív osztályunkon (ICU) végezzük, ahol az előfordulási gyakoriság > 10%, ami közel 90%-os mortalitást eredményez. (ICU minőségi mutatók 2004. jan-ápr.8).

Egy korábbi vizsgálatban az aeroszolizált alprostadil hatékonyan javította a beteg funkcionális osztályát, a terhelési kapacitást és javította a tolatást. Nagy randomizált vizsgálatokra van szükség annak bizonyítására, hogy ez a költséghatékony terápia a pulmonális hipertóniában és ARDS-ben szenvedő betegeknél hatékony. Az egyéb rendelkezésre álló terápiák, mint például a nitrogén-monoxid-inhaláció, körülbelül 350 Rs/liter költséggel járnak, és betegenként összesen 34-45 literre van szükség. További mellékhatásokkal, például thrombocytopeniával is jár.

A vezető kutató vagy társkutató által ezen a területen végzett bármely kapcsolódó munka folytatása:

A vezető kutató és a társkutató rendelkezik a tanulmány elvégzéséhez szükséges képesítéssel, tapasztalattal és szakértelemmel, amint az a közelmúltban kiválasztott publikációk listájából is kitűnik.

Vezérlők:

A vizsgálatba véletlenszerűen, vakon bevont kiválasztott betegek közül. A betegek gyógyszert vagy placebót kapnak, amelyet a gyógyszertár határozza meg.

Feldolgoz:

A beiratkozást követően a következő teszteket kell elvégezni a felvételi/kizárási kritériumok meghatározásához.

• Transthoracalis echo – a 30%-nál kisebb ejekciós frakció kizárására
• Tüdőembólia
• Pulmonális hipertónia (TR jet) echo segítségével határozható meg
• Artériás vérgáz
• A CXR felülvizsgálata az ARDS kritériumok meghatározásához

Gyógyszeradminisztráció:

Porlasztásra kerülő gyógyszer (alprostadil/placebo – normál sóoldat); 5 mikrogramm standard porlasztóval 4 órán belül, egyszer.

Az intenzív ellátás szabványosítása:

A kezelési módok szabványosítását beépítették a módszertanba a lélegeztetés támogatása, az inotróp támogatás és a folyadékkezelés tekintetében; mivel azonban az AKUH intenzív osztálya egy „nyitott osztály”, ahol a betegeket elsősorban az elsődleges csoportok és a kritikus ellátási tanácsadó (amelynek egyike a PI) látják el, a szigorú irányelvek nem érvényesíthetők. Mindazonáltal a paraméterek általános skáláját adtuk meg, szem előtt tartva a Society of Critical Care Medicine és az Acute Respiratory Distress Syndrome Network ajánlásait.

A beiratkozást követően a betegeket az intenzív osztály-konzultáns és az elsődleges orvos kezeli (nem mindig tartalmazza a PI-t). A beteg kezelése során a következő általános kritériumokat kell követni:

1. Légzőszervi támogatás ARDS/pulmonális hipertónia esetén:

   • Bármilyen lélegeztetési mód használható
   • A légúti csúcsnyomást (Pa) 35 Hgmm alatt kell tartani
   • A betekintési tartomány 8-14 Hgmm között van
   • Árapálytérfogat 6 cc/kg

2. Inotróp támogatás:

   A dopamint (5-20 mikro/kg/perc) pozitív inotrópként (dopaminerg, alfa- és béta-agonista aktivitás) és a noradrenalint (0,1-0,5 mikro/kg/perc) vazopresszorként (alfa-agonista) használják a vérnyomás növelésére. A cél az átlagos artériás nyomás (DBP plusz a pulzusnyomás 1/3-a) 60 Hgmm feletti szinten tartása lesz.

3. Folyadékkezelés:

Az éknyomás 20 Hgmm alatti tartása lesz a folyadékkezelés célja.

Minta nagysága:

Feltételezve, hogy a teljes karacsi lakosság több mint 150 000 (1998-as pakisztáni demográfiai felmérés) az összes korcsoportból, és a pulmonális hipertónia és az ARDS 20%-os (+/- 105 hibahatár) előfordulását 95%-os konfidenciaintervallum mellett vesszük figyelembe, mintaméretet választottunk ki. 91 eset legyen (91 kontrollal). A mintaméret kiszámításához az Epi-info 1.1-es verzióját használtuk. A tényleges mintaméret 182.

Eredményintézkedések:

• Ha teljesül, a vizsgálatot idő előtt leállítják a kábítószer használatának javára. Pozitív eredménynek tekintjük a PA nyomásokat - az átlagos PA nyomás 10-zel csökken 4 óra alatt és a PaO2/FiO2 arány - 4 óra alatt 50-rel nő (vagy a PaO2 10-zel nő).
• Az eredményeket egy adatlapon rögzítjük (lásd az I. mellékletet).

Elvégzett vizsgálatok: Artériás vérgázok. Transthoracalis echo gyógyszer előtt és után.

Etika: Az Aga Khan Egyetem Etikai Felülvizsgálati Bizottságának (ERC) írásbeli jóváhagyása a vizsgálat megkezdése előtt megtörtént.

Vakítás: A felvételt követően minden beteg sorszámot kap, miután teljesítette a vizsgálatvezető és a kutatási asszisztens által felülvizsgált felvételi kritériumokat. A szükséges feldolgozás és beleegyezés után a gyógyszert az AKUH gyógyszertárában kell beszerezni. A gyógyszertár véletlenszerű besorolást végez, és alprosztadilt vagy normál sóoldatot (placebót) szállít egy jelöletlen injekciós üvegben. A beadási dózist és a beadási gyakoriságot minden betegnél hasonlóan kell elvégezni. Az adatokat a kutatási asszisztens és a nővér gyűjti össze. A vizsgálat végén (miután minden esetet és kontrollt regisztráltak) a betegek sorozatszámát a gyógyszertár szállítási táblázatához igazítják, hogy kiderüljön, kapták-e a gyógyszert vagy a placebót.

Az időszak során alkalmazandó éves bölcs munkaterv:

Minden intenzív osztályos beteg.

Befogadási kizárás (Pulm. HTN, ARDS) (nem intubált, nincs hattyú)

echo LVF, RVF, tüdőembólia

Swan Ganz katéter (ék < 20)

beleegyezés (sorozatszám és tájékoztassa a gyógyszertárat)