Ингаляционный простациклин при респираторном дистресс-синдроме (ОРДС) у взрослых и легочной гипертензии

Вступление:

Легочная гипертензия, определяемая как среднее легочное артериальное давление > 25 мм рт. ст., является конечной точкой множества состояний. К ним относятся первичная легочная гипертензия, послеоперационная легочная гипертензия и в результате повышения сопротивления легочных сосудов, возникающего при ОРДС. Это состояние характеризуется гипоксемией, некардиогенным отеком легких и двусторонними инфильтратами на рентгенограмме грудной клетки. Простациклин (PGE1), метаболит арахидоновой кислоты, или его стабильный аналог, илопрост, оценивали на предмет его эффективности при лечении легочной гипертензии и его использования для уменьшения внутрилегочного шунтирования при ОРДС. В то время как внутривенное введение илопроста может вызвать снижение не только легочного, но и системного сосудистого тонуса, аэрозольный простациклин может привести к избирательной легочной вазодилатации без влияния на системное артериальное давление, как показано в предварительных исследованиях/отчетах. Кроме того, аэрозольный илопрост может улучшить газообмен и легочный шунт в клинических условиях нарушения вентиляционно-перфузионного соотношения, как это происходит при ОРДС, из-за перераспределения легочного кровотока из невентилируемых в вентилируемые, доступные для аэрозолей области легких.

Предыдущие отчеты о клинических случаях и нерандомизированные исследования показали, что ингаляция аэрозольного илопроста может предложить новую стратегию спасения жизни при трудноизлечимой легочной гипертензии и ОРДС. Кроме того, преимущества ингаляционного илопроста включают отсутствие побочных реакций и токсических побочных эффектов, а также удобное и более экономичное введение. Другие доступные методы лечения, такие как ингаляция оксида азота, стоят дороже, около 350 рупий за литр, и требуется в общей сложности 34-45 литров на пациента. Это также связано с дополнительными побочными эффектами, такими как тромбоцитопения. Из-за необратимого характера ОРДС, связанного с высоким уровнем смертности, который также влияет на распределение ресурсов у пациентов в критическом состоянии, мы предлагаем провести это исследование в нашем отделении интенсивной терапии (ОИТ), где заболеваемость составляет> 10%, что приводит к почти 90% смертности. (Показатели качества отделения интенсивной терапии, январь-апрель 2004 г. 8). Илопрост полностью метаболизируется, и выведение метаболитов происходит в основном через почки; период полувыведения составляет 30 минут. Ингаляционная терапия снижает системную абсорбцию и, следовательно, период полувыведения.

В предыдущем исследовании было обнаружено, что аэрозольный илопрост эффективен в улучшении функционального класса пациента, переносимости физической нагрузки и улучшении шунтирования. Однако необходимы крупные рандомизированные исследования, чтобы доказать эффективность этой недорогой терапии у пациентов с легочной гипертензией и ОРДС.

Цели:

Провести проспективное двойное слепое рандомизированное исследование, чтобы показать, что распыляемый PGE1, стабильное производное простациклина, избирательно снижает легочную гипертензию и улучшает оксигенацию при ОРДС.

*АЛПРОСТАДИЛ (ампула 20 мкг) производства Schering, Пакистан.

Важность работы:

Простациклин (PGE1), метаболит арахидоновой кислоты, был оценен на предмет его эффективности при лечении легочной гипертензии и его использования для уменьшения внутрилегочного шунтирования при ОРДС. В то время как внутривенное введение ПГЕ1 или алпростадила может вызывать снижение не только легочного, но и системного сосудистого тонуса, аэрозольный ПГЕ1 приводит к избирательной легочной вазодилатации, не влияя на системное кровяное давление. Кроме того, аэрозольный ПГЕ1 может улучшить газообмен и легочный шунт в клинических условиях с нарушением вентиляционно-перфузионного соотношения, как это происходит при ОРДС, из-за перераспределения легочного кровотока из невентилируемых в вентилируемые, доступные для аэрозолей области легких.

Критический обзор соответствующей литературы по теме:

Предыдущие отчеты о клинических случаях и нерандомизированные исследования показали, что ингаляция аэрозольного алпростадила может предложить новую стратегию спасения жизни при трудноизлечимой легочной гипертензии и ОРДС. Кроме того, преимущества ингаляционного илопроста включают отсутствие побочных реакций и токсических побочных эффектов, а также удобное и более экономичное введение. Из-за необратимого характера ОРДС, связанного с высоким уровнем смертности, который также влияет на распределение ресурсов у пациентов в критическом состоянии, мы предлагаем провести это исследование в нашем отделении интенсивной терапии (ОИТ), где заболеваемость составляет> 10%, что приводит к почти 90% смертности. (Показатели качества отделения интенсивной терапии, январь-апрель 2004 г. 8).

В предыдущем исследовании аэрозольный алпростадил был эффективен в улучшении функционального класса пациента, переносимости физической нагрузки и улучшении шунтирования. Необходимы крупные рандомизированные исследования, чтобы доказать эффективность этой рентабельной терапии у пациентов с легочной гипертензией и ОРДС. Другие доступные методы лечения, такие как ингаляции оксида азота, стоят дороже, примерно 350 рупий за литр, и в общей сложности требуется 34-45 литров на пациента. Это также связано с дополнительными побочными эффектами, такими как тромбоцитопения.

Резюме любой связанной работы, выполненной главным исследователем или соисследователем в этой области:

Главный исследователь и соисследователь обладают соответствующей квалификацией, опытом и знаниями для проведения этого исследования, что видно из списка последних избранных публикаций.

Элементы управления:

От отобранных пациентов, включенных в исследование случайным слепым методом. Пациентам будет назначено лекарство или плацебо, которое определит аптека.

Работа вверх:

После регистрации будут проведены следующие тесты для определения критериев включения/исключения.

• Трансторакальное эхо - для исключения фракции выброса < 30%
• Легочная эмболия
• Легочная гипертензия (струя TR) определяется по эхо
• Газ артериальной крови
• CXR пересмотрен для определения критериев ОРДС

Администрация по лекарствам:

Препарат (алпростадил/плацебо - физиологический раствор) для распыления; 5 мкг через стандартный небулайзер в течение 4 часов, однократно.

Стандартизация интенсивной терапии:

Стандартизация методов лечения была включена в методологию в отношении поддержки вентиляции, инотропной поддержки и управления инфузионной системой; однако, поскольку отделение интенсивной терапии в AKUH является «открытым отделением», где о пациентах в основном заботятся основные бригады и консультант по интенсивной терапии (одним из которых является PI), строгие правила не могут быть применены. Однако мы указали общий диапазон параметров, учитывая рекомендации Общества медицины критических состояний и Сети по лечению острого респираторного дистресс-синдрома.

После регистрации пациенты будут находиться под наблюдением консультанта отделения интенсивной терапии и главного врача (не всегда могут включать PI). Для лечения пациента будут соблюдаться следующие общие критерии:

1. Вентиляционная поддержка при ОРДС/легочной гипертензии:

   • Можно использовать любой режим вентиляции
   • Пиковое давление в дыхательных путях (Па) будет поддерживаться ниже 35 мм рт.
   • Диапазон ПДК должен быть в пределах 8-14 мм рт.ст.
   • Дыхательные объемы 6 см3/кг

2. Инотропная поддержка:

   Дофамин (5-20 мк/кг/мин) как положительный инотроп (дофаминергическая, альфа- и бета-агонистическая активность) и норадреналин (0,1-0,5 мк/кг/мин) как вазопрессор (альфа-агонист) используются для повышения артериального давления. Цель будет заключаться в поддержании среднего артериального давления (ДАД плюс 1/3 пульсового давления) > 60 мм рт.

3. Управление жидкостью:

Поддержание давления клина < 20 мм рт. ст. будет целью управления инфузионной системой.

Размер образца:

Предполагая, что общая численность населения Карачи составляет более 150 000 человек (демографическое исследование Пакистана, 1998 г.) всех возрастных групп, и принимая во внимание частоту легочной гипертензии и ОРДС в 20% (+/- 105 границ погрешности) при доверительном интервале 95%, мы выделили размер выборки. будет 91 случай (с 91 контролем). Для расчета размера выборки использовалась версия 1.1 Epi-info. Фактический объем выборки 182.

Критерии оценки:

• В случае удовлетворения испытание будет прекращено досрочно в пользу использования препарата. Положительным результатом будет считаться давление ЛА - среднее давление ЛА снижается на 10 за 4 часа, а соотношение PaO2/FiO2 - увеличивается на 50 (или увеличивается PaO2 на 10) за 4 часа.
• Результаты будут занесены в Лист данных - (см. Приложение I).

Проведенные анализы: газы артериальной крови. Трансторакальное эхо до и после приема препарата.

Этика: до начала исследования было получено письменное одобрение Комитета по этике Университета Ага Хана (ERC).

Ослепление: каждому пациенту после регистрации будет присвоен серийный номер последовательно после соответствия критериям включения, рассмотренным главным исследователем и научным сотрудником. После необходимого обследования и согласия препарат должен быть получен в аптеке AKUH. Аптека проведет рандомизацию и доставит либо алпростадил, либо физиологический раствор (плацебо) в немаркированном флаконе. Доза доставки и частота будут проводиться одинаково для всех пациентов. Данные будут собираться научным сотрудником и медсестрой. В конце испытания (после регистрации всех случаев и контрольной группы) серийные номера пациентов будут сопоставляться с картой доставки в аптеке, чтобы увидеть, получали ли они лекарство или плацебо.

Годовой план работы, который будет использоваться в течение периода:

Все пациенты ОРИТ.

Включение-исключение (Pulm. АГ, ОРДС) (без интубации, без лебедя)

эхо LVF, RVF, легочная эмболия

Катетер Swan-Ganz (клиновидный < 20)

согласие (серийный номер и сообщить аптеке)