Inhalerat prostacyklin för Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS) och pulmonell hypertoni

Introduktion:

Pulmonell hypertoni, definierad som ett genomsnittligt PA (pulmonellt arteriellt) tryck på > 25 mm Hg, är en slutpunkt för en mängd olika tillstånd. Dessa inkluderar primär pulmonell hypertoni, postoperativ pulmonell hypertension och som ett resultat av ökat pulmonellt vaskulärt motstånd som uppstår vid ARDS. Detta är en enhet som kännetecknas av hypoxemi, icke-kardiogent lungödem och bilaterala infiltrat på lungröntgen. Prostacyklin (PGE1), en arakidonsyrametabolit, eller dess stabila analog, iloprost, har utvärderats för sin effektivitet vid behandling av pulmonell hypertoni och för dess användning för att minska intrapulmonell shunting vid ARDS. Medan den intravenösa appliceringen av iloprost kan orsaka en minskning inte bara av den pulmonella utan också av den systemiska vaskulära tonen, kan det aerosoliserade prostacyklinet resultera i en selektiv pulmonell vasodilatation utan att påverka det systemiska blodtrycket, vilket visats i preliminära studier/rapporter. Dessutom kan aerosoliserad iloprost förbättra gasutbytet och pulmonell shunt i kliniska miljöer med nedsatt ventilation/perfusionsförhållande som det inträffar vid ARDS, på grund av omfördelningen av pulmonellt blodflöde från icke-ventilerade till ventilerade, aerosoltillgängliga lungregioner.

Tidigare fallrapporter och icke-randomiserade studier har visat att inhalation av aerosoliserat iloprost kan erbjuda en ny livräddningsstrategi vid svårbehandlad pulmonell hypertoni och ARDS. Vidare inkluderar fördelarna med inhalerad iloprost avsaknaden av biverkningar och toxiska biverkningar såväl som bekväm och mer kostnadseffektiv administrering. Andra tillgängliga behandlingar som kväveoxidinhalation kostar mer, runt 350 Rs/liter och totalt krävs 34-45 liter per patient. Det är också förknippat med ytterligare biverkningar, såsom trombocytopeni. På grund av den irreversibla karaktären hos ARDS förknippad med hög dödlighet som också påverkar resursallokeringen hos kritiskt sjuka patienter, föreslår vi att du genomför denna studie på vår intensivvårdsavdelning (ICU), där incidensen är > 10 % vilket resulterar i nästan 90 % dödlighet (ICU kvalitetsindikatorer jan-apr 20048). Iloprost metaboliseras fullständigt och utsöndring av metaboliter sker främst via njurarna; eliminationshalveringstiden är 30 minuter. Inhalationsterapi minskar systemisk absorption och därmed eliminationshalveringstid.

I en tidigare studie visade sig aerosoliserad iloprost vara effektiv för att förbättra patientens funktionsklass, träningskapacitet och förbättrad shuntning. Det behövs dock stora randomiserade studier för att bevisa effektiviteten av denna kostnadseffektiva terapi hos patienter med pulmonell hypertoni och ARDS.

Mål:

Att genomföra en prospektiv, dubbelblind, randomiserad studie för att visa att det nebuliserade PGE1, ett stabilt prostacyklinderivat, minskar pulmonell hypertoni selektivt och förbättrar syresättningen vid ARDS.

*ALPROSTADIL (20 mcg ampull) tillverkad av Schering, Pakistan.

Betydelsen av arbetet:

Prostacyklin (PGE1), en arakidonsyrametabolit, har utvärderats för sin effektivitet vid behandling av pulmonell hypertoni och för dess användning för att minska intrapulmonell shunting vid ARDS. Medan den intravenösa applikationen PGE1, eller alprostadil, kan orsaka en minskning inte bara av den pulmonella utan också av den systemiska vaskulära tonen, resulterar den aerosoliserade PGE1 i en selektiv pulmonell vasodilatation utan att påverka det systemiska blodtrycket. Dessutom kan aerosoliserad PGE1 förbättra gasutbytet och pulmonell shunt i kliniska miljöer med nedsatt ventilation/perfusionsförhållande som det inträffar vid ARDS, på grund av omfördelningen av pulmonellt blodflöde från icke-ventilerade till ventilerade, aerosoltillgängliga lungregioner.

Kritisk granskning av relevant litteratur i ämnet:

Tidigare fallrapporter och icke-randomiserade studier har visat att inhalation av aerosoliserat alprostadil kan erbjuda en ny livräddande strategi vid svårbehandlad pulmonell hypertoni och ARDS. Vidare inkluderar fördelarna med inhalerad iloprost avsaknaden av biverkningar och toxiska biverkningar såväl som bekväm och mer kostnadseffektiv administrering. På grund av den irreversibla karaktären hos ARDS förknippad med hög dödlighet som också påverkar resursallokeringen hos kritiskt sjuka patienter, föreslår vi att du genomför denna studie på vår intensivvårdsavdelning (ICU), där incidensen är > 10 % vilket resulterar i nästan 90 % dödlighet (ICU kvalitetsindikatorer jan-apr 20048).

I en tidigare studie var aerosoliserad alprostadil effektiv för att förbättra patientens funktionsklass, träningskapacitet och förbättrad shuntning. Stora randomiserade studier behövs för att bevisa effektiviteten av denna kostnadseffektiva terapi hos patienter med pulmonell hypertoni och ARDS. Andra tillgängliga terapier som kväveoxidinhalation kostar högre runt 350 Rs/liter och totalt krävs 34-45 liter per patient. Det är också förknippat med ytterligare biverkningar, såsom trombocytopeni.

Återuppta allt relaterat arbete som utförts av huvudutredaren eller medutredaren inom detta område:

Huvudutredaren och medutredaren har relevanta kvalifikationer, erfarenheter och expertis för att genomföra denna studie, vilket framgår av listan över nyligen utvalda publikationer.

Kontroller:

Från utvalda patienter inkluderade i studien på ett slumpmässigt, förblindat sätt. Patienterna kommer att få ett läkemedel eller placebo som fastställs av apoteket.

Arbeta upp:

Efter registreringen kommer följande tester att utföras för att fastställa inklusions-/exklusionskriterier.

• Transthorax eko - för att utesluta ejektionsfraktion < 30 %
• Lungemboli
• Pulmonell hypertoni (TR-jet) ska bestämmas med eko
• Arteriell blodgas
• CXR granskas för att fastställa ARDS-kriterier

Drogadministration:

Läkemedel (alprostadil/placebo - normal koksaltlösning) som ska nebuliseras; 5 mikrogram via standardnebulisator inom 4 timmar, en gång.

Standardisering av kritisk vård:

Standardisering av behandlingsmodaliteter har införlivats i metodiken med avseende på ventilationsstöd, inotropiskt stöd och vätskehantering; Men eftersom intensivvårdsavdelningen vid AKUH är en "öppen enhet" där patienterna i första hand tas om hand av primärteamen och en intensivvårdskonsult (av vilken PI är en), kan strikta riktlinjer inte tillämpas. Men vi har angett ett allmänt urval av parametrar, med tanke på rekommendationerna från Society of Critical Care medicine och Acute Respiratory Distress Syndrome Network.

Efter inskrivningen kommer patienterna att hanteras av ICU-konsulten och primärläkaren (inklusive inte alltid PI). Följande breda kriterier kommer att följas för att behandla patienten:

1. Ventilatoriskt stöd vid ARDS/pulmonell hypertoni:

   • Alla ventilationslägen kan användas
   • Maximalt luftvägstryck (Pa) kommer att hållas under 35 mm Hg
   • Peep-intervallet ska vara mellan 8-14 mm Hg
   • Tidvattenvolymer på 6 cc/kg

2. Inotropiskt stöd:

   Dopamin (5-20 mics/kg/min) som en positiv inotrop (dopaminerg, alfa- och beta-agonistaktivitet) och noradrenalin (0,1-0,5 mics/kg/min) som vasopressor (alfa-agonist) används för att öka blodtrycket. Målet kommer att vara att upprätthålla ett medelartärtryck (DBP plus 1/3 av pulstrycket) på > 60 mm Hg.

3. Vätskehantering:

Att hålla ett kiltryck < 20 mm Hg kommer att vara målet för vätskehanteringen.

Provstorlek:

Om vi ​​antar en total Karachi-befolkning på över 150 000 (1998 demografiska undersökning av Pakistan) i alla åldersgrupper och tar incidensen på 20 % (+/- 105 felgränser) av pulmonell hypertoni och ARDS vid 95 % konfidensintervall, tog vi ut en provstorlek till 91 fall (med 91 kontroller). Epi-info version 1.1 användes för att beräkna provstorleken. Faktisk provstorlek 182.

Utfallsmått:

• Om den uppfylls kommer prövningen att avslutas tidigt till förmån för användning av läkemedlet. Positivt resultat kommer att tas som PA-tryck - genomsnittligt PA-tryck minskar med 10 på 4 timmar och PaO2/FiO2-förhållandet - ökar med 50 (eller PaO2 ökar med 10) på 4 timmar.
• Resultaten kommer att registreras i ett datablad - (se bilaga I).

Tester gjorda: Arteriella blodgaser. Transthorax eko före och efter drog.

Etik: Skriftligt godkännande av Aga Khan University Ethics Review Committee (ERC) har erhållits innan studien påbörjades.

Blindning: Varje patient kommer efter inskrivningen att tilldelas ett serienummer i följd efter att ha uppfyllt inklusionskriterier som granskats av huvudutredaren och forskningsassistenten. Efter nödvändig upparbetning och samtycke ska läkemedel erhållas från AKUH-apoteket. Apoteket kommer att utföra randomisering och leverera antingen alprostadil eller normal koksaltlösning (placebo) i en omärkt injektionsflaska. Tillförseldos och frekvens kommer att utföras på samma sätt för alla patienter. Data kommer att samlas in av forskningsassistenten och sjuksköterskan. I slutet av prövningen (efter att alla fall och kontroller har registrerats) kommer patienternas serienummer att matchas med leveransschemat på apoteket för att se om de fick läkemedlet eller placebo.

Årsvis arbetsplan som ska användas under perioden:

Alla intensivvårdspatienter.

Uteslutning av inkludering (Pulm. HTN, ARDS) (ej intuberad, ingen svan)

eko LVF, RVF, lungemboli

Swan ganz kateter (kil < 20)

samtycke (serienummer och informera apoteket)