Inhaliertes Prostacyclin bei Atemnotsyndrom bei Erwachsenen (ARDS) und pulmonaler Hypertonie

Einführung:

Pulmonale Hypertonie, definiert als mittlerer PA (pulmonalarterieller) Druck von > 25 mm Hg, ist ein Endpunkt einer Vielzahl von Erkrankungen. Dazu gehören primäre pulmonale Hypertonie, postoperative pulmonale Hypertonie und als Folge des erhöhten pulmonalen Gefäßwiderstands, der bei ARDS auftritt. Dies ist eine Entität, die sich durch Hypoxämie, nicht-kardiogenes Lungenödem und bilaterale Infiltrate auf Röntgenaufnahmen des Brustkorbs auszeichnet. Prostacyclin (PGE1), ein Arachidonsäure-Metabolit, oder sein stabiles Analogon, Iloprost, wurde auf seine Wirksamkeit bei der Behandlung von pulmonaler Hypertonie und auf seine Verwendung zur Verringerung des intrapulmonalen Shunts bei ARDS untersucht. Während die intravenöse Applikation von Iloprost nicht nur zu einer Abnahme des pulmonalen, sondern auch des systemischen Gefäßtonus führen kann, kann das aerosolisierte Prostacyclin zu einer selektiven pulmonalen Vasodilatation führen, ohne den systemischen Blutdruck zu beeinflussen, wie in vorläufigen Studien/Berichten gezeigt wurde. Darüber hinaus kann Iloprost in Aerosolform den Gasaustausch und den pulmonalen Shunt in klinischen Umgebungen mit gestörtem Ventilations-/Perfusionsverhältnis, wie es bei ARDS auftritt, aufgrund der Umverteilung des pulmonalen Blutflusses von nicht beatmeten zu beatmeten, aerosolzugänglichen Lungenregionen verbessern.

Frühere Fallberichte und nicht-randomisierte Studien haben gezeigt, dass die Inhalation von aerosolisiertem Iloprost eine neue lebensrettende Strategie bei hartnäckiger pulmonaler Hypertonie und ARDS bieten könnte. Weitere Vorteile von inhaliertem Iloprost umfassen das Fehlen von Nebenwirkungen und toxischen Nebenwirkungen sowie eine bequeme und kostengünstigere Verabreichung. Andere verfügbare Therapien wie die Stickoxid-Inhalation kosten mehr, etwa 350 Rs/Liter, und es werden insgesamt 34-45 Liter pro Patient benötigt. Es ist auch mit zusätzlichen Nebenwirkungen wie Thrombozytopenie verbunden. Aufgrund der irreversiblen Natur des ARDS, die mit einer hohen Sterblichkeitsrate verbunden ist und sich auch auf die Ressourcenallokation bei kritisch kranken Patienten auswirkt, empfehlen wir, diese Studie auf unserer Intensivstation (ICU) durchzuführen, wo die Inzidenz > 10 % beträgt, was zu einer Sterblichkeit von fast 90 % führt (ICU Quality Indicators Jan-Apr 20048). Iloprost wird vollständig metabolisiert und die Ausscheidung von Metaboliten erfolgt hauptsächlich über die Nieren; die Eliminationshalbwertszeit beträgt 30 Minuten. Die Inhalationstherapie reduziert die systemische Resorption und damit die Eliminationshalbwertszeit.

In einer früheren Studie wurde Iloprost in Aerosolform als wirksam bei der Verbesserung der funktionellen Klasse des Patienten, der körperlichen Leistungsfähigkeit und des verbesserten Rangierens befunden. Es sind jedoch große randomisierte Studien erforderlich, um die Wirksamkeit dieser kostengünstigen Therapie bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie und ARDS zu beweisen.

Ziele:

Durchführung einer prospektiven, doppelblinden, randomisierten Studie, um zu zeigen, dass das vernebelte PGE1, ein stabiles Prostacyclin-Derivat, die pulmonale Hypertonie selektiv senkt und die Oxygenierung bei ARDS verbessert.

*ALPROSTADIL (20-mcg-Ampulle), hergestellt von Schering, Pakistan.

Wichtigkeit der Arbeit:

Prostacyclin (PGE1), ein Metabolit der Arachidonsäure, wurde auf seine Wirksamkeit bei der Behandlung von pulmonaler Hypertonie und auf seine Verwendung zur Verringerung des intrapulmonalen Shunts bei ARDS untersucht. Während die intravenöse Applikation von PGE1 bzw. Alprostadil nicht nur den pulmonalen, sondern auch den systemischen Gefäßtonus senken kann, führt das aerosolisierte PGE1 zu einer selektiven pulmonalen Vasodilatation, ohne den systemischen Blutdruck zu beeinflussen. Darüber hinaus kann aerosolisiertes PGE1 den Gasaustausch und den pulmonalen Shunt in klinischen Umgebungen mit gestörtem Ventilations-/Perfusionsverhältnis verbessern, wie es bei ARDS auftritt, aufgrund der Umverteilung des pulmonalen Blutflusses von nicht beatmeten zu beatmeten, aerosolzugänglichen Lungenregionen.

Kritische Sichtung relevanter Literatur zum Thema:

Frühere Fallberichte und nicht randomisierte Studien haben gezeigt, dass die Inhalation von aerosolisiertem Alprostadil eine neue lebensrettende Strategie bei hartnäckiger pulmonaler Hypertonie und ARDS bieten könnte. Weitere Vorteile von inhaliertem Iloprost umfassen das Fehlen von Nebenwirkungen und toxischen Nebenwirkungen sowie eine bequeme und kostengünstigere Verabreichung. Aufgrund der irreversiblen Natur des ARDS, die mit einer hohen Sterblichkeitsrate verbunden ist und sich auch auf die Ressourcenallokation bei kritisch kranken Patienten auswirkt, empfehlen wir, diese Studie auf unserer Intensivstation (ICU) durchzuführen, wo die Inzidenz > 10 % beträgt, was zu einer Sterblichkeit von fast 90 % führt (ICU Quality Indicators Jan-Apr 20048).

In einer früheren Studie war aerosolisiertes Alprostadil wirksam bei der Verbesserung der funktionellen Klasse des Patienten, der körperlichen Leistungsfähigkeit und des verbesserten Rangierens. Große randomisierte Studien sind erforderlich, um die Wirksamkeit dieser kostengünstigen Therapie bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie und ARDS zu beweisen. Andere verfügbare Therapien wie die Stickstoffmonoxid-Inhalation kosten etwa Rs 350/Liter und insgesamt sind 34-45 Liter pro Patient erforderlich. Es ist auch mit zusätzlichen Nebenwirkungen wie Thrombozytopenie verbunden.

Fortsetzung aller damit verbundenen Arbeiten, die vom Hauptforscher oder Co-Forscher in diesem Bereich durchgeführt wurden:

Der Hauptprüfer und der Co-Prüfer verfügen über die entsprechende Qualifikation, Erfahrung und Expertise, um diese Studie durchzuführen, wie aus der Liste der kürzlich ausgewählten Veröffentlichungen hervorgeht.

Kontrollen:

Von ausgewählten Patienten, die auf zufällige, verblindete Weise in die Studie aufgenommen wurden. Die Patienten erhalten ein Medikament oder ein Placebo, das von der Apotheke bestimmt wird.

Aufarbeiten:

Nach der Immatrikulation werden die folgenden Tests durchgeführt, um Einschluss-/Ausschlusskriterien zu ermitteln.

• Transthorakales Echo - zum Ausschluss einer Ejektionsfraktion < 30 %
• Lungenembolie
• Pulmonale Hypertonie (TR-Jet) durch Echo zu bestimmen
• Arterielles Blutgas
• CXR überprüft, um ARDS-Kriterien zu bestimmen

Arzneimittelverwaltung:

Medikament (Alprostadil/Placebo – normale Kochsalzlösung) zum Vernebeln; 5 Mikrogramm über Standardvernebler innerhalb von 4 Stunden, einmal.

Standardisierung der Intensivpflege:

Die Standardisierung von Behandlungsmodalitäten wurde in die Methodik in Bezug auf Beatmungsunterstützung, inotrope Unterstützung und Flüssigkeitsmanagement aufgenommen; Da es sich bei der Intensivstation der AKUH jedoch um eine „offene Einheit“ handelt, in der die Patienten hauptsächlich von den Primärteams und einem Intensivmediziner (zu dem der PI gehört) betreut werden, können strenge Richtlinien nicht durchgesetzt werden. Wir haben jedoch eine allgemeine Reihe von Parametern angegeben, wobei wir die Empfehlungen der Society of Critical Care Medicine und des Acute Respiratory Distress Syndrome Network berücksichtigen.

Nach der Registrierung werden die Patienten vom ICU-Berater und dem Primärarzt (möglicherweise nicht immer mit PI) betreut. Die folgenden allgemeinen Kriterien werden befolgt, um den Patienten zu behandeln:

1. Beatmungsunterstützung bei ARDS/pulmonaler Hypertonie:

   • Jeder Beatmungsmodus kann verwendet werden
   • Der maximale Atemwegsdruck (Pa) wird unter 35 mm Hg gehalten
   • Der Peep-Bereich muss zwischen 8 und 14 mm Hg liegen
   • Tidalvolumen von 6 cc/kg

2. Inotrope Unterstützung:

   Dopamin (5-20 Mikrogramm/kg/min) als positives Inotropikum (dopaminerge, Alpha- und Beta-Agonist-Aktivität) und Norepinephrin (0,1-0,5 Mikrogramm/kg/min) als Vasopressor (Alpha-Agonist) werden zur Erhöhung des Blutdrucks verwendet. Das Ziel wird es sein, einen mittleren arteriellen Druck (DBP plus 1/3 des Pulsdrucks) von > 60 mm Hg aufrechtzuerhalten.

3. Flüssigkeitsmanagement:

Das Ziel des Flüssigkeitsmanagements ist es, einen Keildruck < 20 mm Hg zu halten.

Probengröße:

Unter der Annahme einer Gesamtbevölkerung von Karatschi von über 150.000 (1998 Demographic Survey of Pakistan) aller Altersgruppen und einer Inzidenz von 20 % (+/- 105 Fehlergrenze) von pulmonaler Hypertonie und ARDS bei einem Konfidenzintervall von 95 % haben wir eine Stichprobengröße ermittelt 91 Fälle (mit 91 Kontrollen). Zur Berechnung der Stichprobengröße wurde Epi-info Version 1.1 verwendet. Tatsächliche Stichprobengröße 182.

Zielparameter:

• Wenn sie erfüllt sind, wird die Studie zugunsten der Verwendung des Medikaments vorzeitig beendet. Ein positives Ergebnis wird gewertet, wenn der PA-Druck – der mittlere PA-Druck in 4 Stunden um 10 abnimmt und das PaO2/FiO2-Verhältnis – in 4 Stunden um 50 (oder PaO2 um 10) ansteigt.
• Die Ergebnisse werden in einem Datenblatt aufgezeichnet – (siehe Anhang I).

Durchgeführte Tests: Arterielle Blutgase. Transthorakales Echo vor und nach dem Medikament.

Ethik: Vor Beginn der Studie wurde eine schriftliche Genehmigung des Ethics Review Committee (ERC) der Aga Khan University eingeholt.

Verblindung: Jedem Patienten wird nach der Registrierung nacheinander eine Seriennummer zugewiesen, nachdem er die vom Hauptforscher und Forschungsassistenten überprüften Einschlusskriterien erfüllt hat. Nach der notwendigen Aufarbeitung und Zustimmung erfolgt die Arzneimittelbeschaffung in der AKUH-Apotheke. Die Apotheke führt eine Randomisierung durch und liefert entweder Alprostadil oder Kochsalzlösung (Placebo) in einem nicht gekennzeichneten Fläschchen. Verabreichungsdosis und -häufigkeit werden für alle Patienten ähnlich durchgeführt. Die Datenerhebung erfolgt durch den wissenschaftlichen Mitarbeiter und die Pflegekraft. Am Ende der Studie (nachdem alle Fälle und Kontrollen aufgenommen wurden) werden die Seriennummern der Patienten mit der Liefertabelle der Apotheke abgeglichen, um zu sehen, ob sie das Medikament oder Placebo erhalten haben.

Jahresarbeitsplan, der während des Zeitraums verwendet werden soll:

Alle Intensivpatienten.

Inklusionsausschluss (Pulm. HTN, ARDS) (nicht intubiert, kein Schwan)

Echo LVF, RVF, Lungenembolie

Swan ganz Katheter (Keil < 20)

Zustimmung (Seriennummer und Apotheke informieren)