Inhalert prostacyklin for Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS) og pulmonal hypertensjon

Introduksjon:

Pulmonal hypertensjon, definert som gjennomsnittlig PA (pulmonal arterielt) trykk på > 25 mm Hg, er et endepunkt for en rekke tilstander. Disse inkluderer primær pulmonal hypertensjon, postoperativ pulmonal hypertensjon og som et resultat av økt pulmonal vaskulær motstand som oppstår ved ARDS. Dette er en enhet som utmerker seg ved hypoksemi, ikke-kardiogent lungeødem og bilaterale infiltrater på røntgen av thorax. Prostacyklin (PGE1), en arakidonsyremetabolitt, eller dens stabile analog, iloprost, har blitt evaluert for sin effekt i behandlingen av pulmonal hypertensjon og for dens bruk for å redusere intra-pulmonal shunting ved ARDS. Mens intravenøs påføring av iloprost kan forårsake en reduksjon ikke bare av lunge, men også av systemisk vaskulær tonus, kan aerosolisert prostacyklin resultere i en selektiv pulmonal vasodilatasjon uten å påvirke det systemiske blodtrykket som vist i foreløpige studier/rapporter. Videre kan aerosolisert iloprost forbedre gassutveksling og lungeshunt i kliniske omgivelser med nedsatt ventilasjons-/perfusjonsforhold slik det forekommer ved ARDS, på grunn av omfordelingen av lungeblodstrømmen fra ikke-ventilerte til ventilerte, aerosoltilgjengelige lungeregioner.

Tidligere kasusrapporter og ikke-randomiserte studier har indikert at inhalering av aerosolisert iloprost kan tilby en ny livreddende strategi ved intraktabel pulmonal hypertensjon og ARDS. Videre inkluderer fordelene med inhalert iloprost mangel på uønskede reaksjoner og toksiske bivirkninger samt praktisk og mer kostnadseffektiv administrering. Andre tilgjengelige terapier som nitrogenoksidinhalering koster mer, rundt 350 Rs/liter og totalt 34-45 liter per pasient er nødvendig. Det er også assosiert med ytterligere bivirkninger, for eksempel trombocytopeni. På grunn av den irreversible karakteren til ARDS assosiert med høy dødelighet som også påvirker ressursallokering hos kritisk syke pasienter, foreslår vi at du gjennomfører denne studien på vår intensivavdeling (ICU), hvor forekomsten er > 10 %, noe som resulterer i nesten 90 % dødelighet (ICU kvalitetsindikatorer jan-apr 20048). Iloprost metaboliseres fullstendig og utskillelse av metabolitter skjer primært via nyrene; eliminasjonshalveringstiden er 30 minutter. Inhalasjonsterapi reduserer systemisk absorpsjon og dermed eliminasjonshalveringstid.

I en tidligere studie ble aerosolisert iloprost funnet effektivt for å forbedre pasientens funksjonsklasse, treningskapasitet og forbedret shunting. Imidlertid er store randomiserte studier nødvendig for å bevise effekten av denne kostnadseffektive behandlingen hos pasienter med pulmonal hypertensjon og ARDS.

Mål:

Å utføre en prospektiv, dobbeltblindet, randomisert studie for å vise at det forstøvede PGE1, et stabilt prostacyklinderivat, reduserer pulmonal hypertensjon selektivt og forbedrer oksygenering ved ARDS.

*ALPROSTADIL (20 mcg ampull) produsert av Schering, Pakistan.

Viktigheten av arbeid:

Prostacyklin (PGE1), en arakidonsyremetabolitt, har blitt evaluert for sin effektivitet i behandlingen av pulmonal hypertensjon og for sin bruk for å redusere intra-pulmonal shunting ved ARDS. Mens den intravenøse applikasjonen PGE1, eller alprostadil, kan forårsake en reduksjon ikke bare av pulmonal, men også av den systemiske vaskulære tonus, resulterer den aerosoliserte PGE1 i en selektiv pulmonal vasodilatasjon uten å påvirke det systemiske blodtrykket. Videre kan aerosolisert PGE1 forbedre gassutveksling og lungeshunt i kliniske omgivelser med nedsatt ventilasjon/perfusjonsforhold slik det forekommer i ARDS, på grunn av omfordeling av lungeblodstrøm fra ikke-ventilerte til ventilerte, aerosoltilgjengelige lungeregioner.

Kritisk gjennomgang av relevant litteratur om emnet:

Tidligere kasusrapporter og ikke-randomiserte studier har indikert at inhalering av aerosolisert alprostadil kan tilby en ny livreddende strategi ved intraktabel pulmonal hypertensjon og ARDS. Videre inkluderer fordelene med inhalert iloprost mangel på uønskede reaksjoner og toksiske bivirkninger samt praktisk og mer kostnadseffektiv administrering. På grunn av den irreversible karakteren til ARDS assosiert med høy dødelighet som også påvirker ressursallokering hos kritisk syke pasienter, foreslår vi at du gjennomfører denne studien på vår intensivavdeling (ICU), hvor forekomsten er > 10 %, noe som resulterer i nesten 90 % dødelighet (ICU kvalitetsindikatorer jan-apr 20048).

I en tidligere studie var aerosolisert alprostadil effektivt for å forbedre pasientens funksjonsklasse, treningskapasitet og forbedret shunting. Store randomiserte studier er nødvendig for å bevise effekten av denne kostnadseffektive behandlingen hos pasienter med pulmonal hypertensjon og ARDS. Andre tilgjengelige terapier som nitrogenoksidinhalasjon koster høyere rundt 350 Rs/liter og totalt 34-45 liter per pasient er nødvendig. Det er også assosiert med ytterligere bivirkninger, for eksempel trombocytopeni.

Gjenoppta alt relatert arbeid utført av hovedetterforskeren eller medetterforskeren på dette området:

Hovedetterforskeren og medetterforskeren har den relevante kvalifikasjonen, erfaringen og ekspertisen til å gjennomføre denne studien, som det fremgår av listen over nylige utvalgte publikasjoner.

Kontroller:

Fra utvalgte pasienter inkludert i studien på en tilfeldig, blindet måte. Pasientene vil få et medikament eller placebo som fastsettes av apoteket.

Opparbeide:

Etter påmelding vil følgende tester bli utført for å bestemme inkluderings-/ekskluderingskriterier.

• Transthorax ekko - for å utelukke ejeksjonsfraksjon < 30 %
• Lungeemboli
• Pulmonal hypertensjon (TR-jet) bestemmes ved ekko
• Arteriell blodgass
• CXR gjennomgått for å bestemme ARDS-kriterier

Legemiddeladministrasjon:

Legemiddel (alprostadil/placebo - normal saltvann) som skal forstøves; 5 mikrogram via standard forstøver innen 4 timer, én gang.

Standardisering av kritisk omsorg:

Standardisering av behandlingsmodaliteter er innarbeidet i metodikken med hensyn til ventilasjonsstøtte, inotropisk støtte og væskebehandling; men ettersom intensivavdelingen ved AKUH er en "åpen enhet" der pasienter primært blir tatt hånd om av primærteamene og en kritisk behandlingskonsulent (hvorav PI er en), kan strenge retningslinjer ikke håndheves. Vi har imidlertid gitt en generell rekke parametere, med tanke på anbefalingene fra Society of Critical Care medicine og Acute Respiratory Distress Syndrome Network.

Når de er registrert, vil pasientene bli administrert av ICU-konsulenten og primærlegen (kan ikke alltid inkludere PI). Følgende brede kriterier vil bli fulgt for å behandle pasienten:

1. Ventilatorisk støtte ved ARDS/pulmonal hypertensjon:

   • Enhver ventilasjonsmodus kan brukes
   • Maksimalt luftveistrykk (Pa) vil holdes under 35 mm Hg
   • Peep-området skal være mellom 8-14 mm Hg
   • Tidevannsvolum på 6 cc/kg

2. Inotropisk støtte:

   Dopamin (5-20 mics/kg/min) som en positiv inotrop (dopaminerg, alfa- og beta-agonistaktivitet) og noradrenalin (0,1-0,5 mics/kg/min) som vasopressor (alfa-agonist) brukes for å øke blodtrykket. Målet vil være å opprettholde et gjennomsnittlig arterielt trykk (DBP pluss 1/3 av pulstrykket) på > 60 mm Hg.

3. Væskehåndtering:

Å holde et kiletrykk < 20 mm Hg vil være målet for væskehåndtering.

Eksempelstørrelse:

Forutsatt en total Karachi-befolkning på over 150 000 (1998 Demografisk undersøkelse av Pakistan) i alle aldersgrupper, og tar forekomst på 20 % (+/- 105 feilgrense) av pulmonal hypertensjon og ARDS ved 95 % konfidensintervall, tok vi ut en prøvestørrelse å være 91 saker (med 91 kontroller). Epi-info versjon 1.1 ble brukt til å beregne prøvestørrelse. Faktisk prøvestørrelse 182.

Utfallsmål:

• Hvis oppfylt, vil forsøket avsluttes tidlig til fordel for bruk av stoffet. Positivt resultat vil bli tatt som PA-trykk - gjennomsnittlig PA-trykk synker med 10 på 4 timer og PaO2/FiO2-forhold - øker med 50 (eller PaO2 øker med 10) på 4 timer.
• Resultatene vil bli registrert i et datablad - (se vedlegg I).

Tester utført: Arterielle blodgasser. Transthorax ekko før og etter stoffet.

Etikk: Skriftlig godkjenning fra Aga Khan University Ethics Review Committee (ERC) er innhentet før studiestart.

Blinding: Hver pasient etter registrering vil bli tildelt et serienummer fortløpende etter å ha møtt inklusjonskriterier gjennomgått av hovedetterforsker og forskningsassistent. Etter nødvendig opparbeiding og samtykke skal legemiddel innhentes fra AKUH-apoteket. Apoteket vil utføre randomisering og levere enten alprostadil eller vanlig saltvann (placebo) i et umerket hetteglass. Leveringsdose og -frekvens vil bli utført på samme måte for alle pasienter. Data vil bli samlet inn av forskningsassistent og sykepleier. På slutten av forsøket (etter at alle tilfeller og kontroller er registrert) vil serienumrene til pasientene bli matchet med leveringsskjemaet til apoteket for å se om de mottok stoffet eller placebo.

Årsvis arbeidsplan som skal brukes i perioden:

Alle ICU-pasienter.

Inkluderingsekskludering (Pulm. HTN, ARDS) (ikke intubert, ingen svane)

ekko LVF, RVF, lungeemboli

Swan ganz kateter (kile < 20)

samtykke (serienummer og informer apotek)