Prostaciclina inhalada para el síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA) y la hipertensión pulmonar

Introducción:

La hipertensión pulmonar, definida como una presión PA (arterial pulmonar) media de > 25 mm Hg, es el punto final de una variedad de condiciones. Estos incluyen hipertensión pulmonar primaria, hipertensión pulmonar posoperatoria y como resultado del aumento de la resistencia vascular pulmonar que se produce en el SDRA. Es una entidad que se caracteriza por hipoxemia, edema pulmonar no cardiogénico e infiltrados bilaterales en la radiografía de tórax. La prostaciclina (PGE1), un metabolito del ácido araquidónico, o su análogo estable, el iloprost, se ha evaluado por su eficacia en el tratamiento de la hipertensión pulmonar y por su uso para reducir el cortocircuito intrapulmonar en el SDRA. Mientras que la aplicación intravenosa de iloprost puede causar una disminución no solo del tono vascular pulmonar sino también del sistémico, la prostaciclina en aerosol puede resultar en una vasodilatación pulmonar selectiva sin afectar la presión arterial sistémica como se demuestra en estudios/informes preliminares. Además, el iloprost en aerosol puede mejorar el intercambio de gases y el cortocircuito pulmonar en entornos clínicos con una relación ventilación/perfusión alterada, como ocurre en el SDRA, debido a la redistribución del flujo sanguíneo pulmonar de las regiones pulmonares no ventiladas a las ventiladas y accesibles por aerosol.

Los informes de casos anteriores y los estudios no aleatorios han indicado que la inhalación de iloprost en aerosol puede ofrecer una nueva estrategia para salvar vidas en la hipertensión pulmonar intratable y el SDRA. Además, las ventajas del iloprost inhalado incluyen la ausencia de reacciones adversas y efectos secundarios tóxicos, así como una administración conveniente y más rentable. Otras terapias disponibles como la inhalación de óxido nítrico cuestan más, alrededor de Rs 350/litro y se requiere un total de 34-45 litros por paciente. También se asocia con efectos secundarios adicionales, como la trombocitopenia. Debido a la naturaleza irreversible del SDRA asociado con una alta tasa de mortalidad que también afecta la asignación de recursos en pacientes críticos, sugerimos realizar este estudio en nuestra unidad de cuidados intensivos (UCI), donde la incidencia es > 10% resultando en casi un 90% de mortalidad (Indicadores de Calidad de la UCI Ene-Abr 20048). Iloprost se metaboliza por completo y la excreción de metabolitos se realiza principalmente a través de los riñones; la vida media de eliminación es de 30 minutos. La terapia de inhalación reduce la absorción sistémica y, por lo tanto, la vida media de eliminación.

En un estudio anterior, se encontró que el iloprost en aerosol es eficaz para mejorar la clase funcional del paciente, la capacidad de ejercicio y mejorar la derivación. Sin embargo, se necesitan grandes ensayos aleatorios para probar la eficacia de esta terapia rentable en pacientes con hipertensión pulmonar y ARDS.

Objetivos:

Llevar a cabo un ensayo prospectivo, aleatorizado y doble ciego para demostrar que la PGE1 nebulizada, un derivado estable de la prostaciclina, disminuye la hipertensión pulmonar de forma selectiva y mejora la oxigenación en el SDRA.

*ALPROSTADIL (ampolla de 20 mcg) fabricado por Schering, Pakistán.

Importancia del trabajo:

La prostaciclina (PGE1), un metabolito del ácido araquidónico, ha sido evaluada por su eficacia en el tratamiento de la hipertensión pulmonar y por su uso para reducir el cortocircuito intrapulmonar en el ARDS. Mientras que la aplicación intravenosa de PGE1, o alprostadil, puede causar una disminución no solo del tono vascular pulmonar sino también del sistémico, la PGE1 en aerosol resulta en una vasodilatación pulmonar selectiva sin afectar la presión arterial sistémica. Además, la PGE1 en aerosol puede mejorar el intercambio de gases y el shunt pulmonar en entornos clínicos de relación ventilación/perfusión deteriorada como ocurre en el SDRA, debido a la redistribución del flujo sanguíneo pulmonar de regiones pulmonares no ventiladas a ventiladas y accesibles por aerosol.

Revisión crítica de literatura relevante sobre el tema:

Los informes de casos anteriores y los estudios no aleatorios han indicado que la inhalación de alprostadil en aerosol puede ofrecer una nueva estrategia para salvar vidas en la hipertensión pulmonar intratable y el SDRA. Además, las ventajas del iloprost inhalado incluyen la ausencia de reacciones adversas y efectos secundarios tóxicos, así como una administración conveniente y más rentable. Debido a la naturaleza irreversible del SDRA asociado con una alta tasa de mortalidad que también afecta la asignación de recursos en pacientes críticos, sugerimos realizar este estudio en nuestra unidad de cuidados intensivos (UCI), donde la incidencia es > 10% resultando en casi un 90% de mortalidad (Indicadores de Calidad de la UCI Ene-Abr 20048).

En un estudio previo, el alprostadil en aerosol fue eficaz para mejorar la clase funcional del paciente, la capacidad de ejercicio y mejoró la derivación. Se necesitan grandes ensayos aleatorios para probar la eficacia de esta terapia rentable en pacientes con hipertensión pulmonar y ARDS. Otras terapias disponibles, como la inhalación de óxido nítrico, cuestan alrededor de 350 rupias por litro y se requiere un total de 34 a 45 litros por paciente. También se asocia con efectos secundarios adicionales, como la trombocitopenia.

Resumen de cualquier trabajo relacionado realizado por el investigador principal o co-investigador en esta área:

El investigador principal y el co-investigador tienen la calificación, la experiencia y los conocimientos pertinentes para realizar este estudio, como se desprende de la lista de publicaciones seleccionadas recientemente.

Control S:

De pacientes seleccionados incluidos en el estudio de forma aleatoria y ciega. Los pacientes recibirán un fármaco o un placebo que determinará la farmacia.

Elaborar:

Después de la inscripción, se realizarán las siguientes pruebas para determinar los criterios de inclusión/exclusión.

• Eco transtorácica - para descartar fracción de eyección < 30%
• Embolia pulmonar
• Hipertensión pulmonar (chorro TR) a determinar por eco
• gases en sangre arterial
• CXR revisado para determinar los criterios de ARDS

Administración de Drogas:

Medicamento (alprostadil/placebo - solución salina normal) para nebulizar; 5 microgramos vía nebulizador estándar dentro de 4 horas, una vez.

Estandarización de Cuidados Críticos:

Se ha incorporado la estandarización de las modalidades de tratamiento en la metodología con respecto al soporte ventilatorio, soporte inotrópico y manejo de fluidos; sin embargo, dado que la unidad de cuidados intensivos de AKUH es una 'unidad abierta' donde los pacientes son atendidos principalmente por los equipos primarios y un consultor de cuidados intensivos (de los cuales el PI es uno), no se pueden hacer cumplir pautas estrictas. Sin embargo, hemos proporcionado una gama general de parámetros, teniendo en cuenta las recomendaciones de la Society of Critical Care Medicine y la Acute Respiratory Distress Syndrome Network.

Una vez inscritos, los pacientes serán manejados por el consultor de la UCI y el médico primario (no siempre puede incluir IP). Se seguirán los siguientes criterios generales para tratar al paciente:

1. Soporte ventilatorio en ARDS/Hipertensión pulmonar:

   • Se puede utilizar cualquier modo ventilatorio.
   • Las presiones máximas en las vías respiratorias (Pa) se mantendrán por debajo de 35 mm Hg
   • El rango de pío debe estar entre 8 y 14 mm Hg
   • Volúmenes corrientes de 6 cc/kg

2. Soporte inotrópico:

   La dopamina (5-20 mics/kg/min) como inotrópico positivo (dopaminérgico, actividad agonista alfa y beta) y la norepinefrina (0,1-0,5 mics/kg/min) como vasopresor (agonista alfa) se utilizan para aumentar la presión arterial. El objetivo será mantener una presión arterial media (PAD más 1/3 de la presión del pulso) > 60 mm Hg.

3. Manejo de fluidos:

Mantener una presión de cuña < 20 mm Hg será el objetivo del manejo de fluidos.

Tamaño de la muestra:

Suponiendo una población total de Karachi de más de 150 000 (Encuesta Demográfica de Pakistán de 1998) de todos los grupos de edad, y tomando una incidencia del 20% (+/- 105 límite de error) de hipertensión pulmonar y ARDS en un intervalo de confianza del 95%, extrajimos un tamaño de muestra a ser 91 casos (con 91 controles). Se utilizó Epi-info versión 1.1 para calcular el tamaño de la muestra. Tamaño real de la muestra 182.

Medidas de resultado:

• Si se cumple, el juicio se dará por terminado antes de tiempo a favor del uso de la droga. El resultado positivo se tomará como presiones PA: la presión PA media disminuye en 10 en 4 horas y la relación PaO2/FiO2 aumenta en 50 (o PaO2 aumenta en 10) en 4 horas.
• Los resultados se registrarán en una Hoja de Datos - (ver Apéndice I).

Pruebas realizadas: Gasometría arterial. Eco transtorácico antes y después de la droga.

Ética: se obtuvo la aprobación por escrito del Comité de Revisión de Ética (ERC) de la Universidad Aga Khan antes del comienzo del estudio.

Cegamiento: a cada paciente después de la inscripción se le asignará un número de serie de forma consecutiva después de cumplir con los criterios de inclusión revisados ​​por el investigador principal y el asistente de investigación. Después de los estudios necesarios y el consentimiento, se obtendrá el medicamento en la farmacia de AKUH. La farmacia llevará a cabo la aleatorización y entregará alprostadil o solución salina normal (placebo) en un vial sin marcar. La dosis y la frecuencia de administración se realizarán de manera similar para todos los pacientes. Los datos serán recopilados por el asistente de investigación y la enfermera. Al final del ensayo (después de que se hayan inscrito todos los casos y controles), los números de serie de los pacientes se compararán con el gráfico de entrega de la farmacia para ver si recibieron el fármaco o el placebo.

Plan de trabajo anual que se utilizará durante el período:

Todos los pacientes de la UCI.

Inclusión exclusión (Pulm. HTN, ARDS) (no intubado, sin cisne)

eco LVF, RVF, embolia pulmonar

Catéter Swan Ganz (cuña < 20)

consentimiento (número de serie e informar a la farmacia)