Effets intraluminaux sur l'absorption/la synthèse du cholestérol

L'absorption du cholestérol joue un rôle clé dans l'homéostasie du cholestérol et la compréhension des événements luminaux qui jouent un rôle clé dans l'absorption reste mal comprise. Les objectifs de la présente étude sont quadruples : 1) Déterminer si les effets précédemment observés sur l'absorption du cholestérol lors de l'alimentation en acides biliaires sont liés à des modifications de la taille du pool et du transit intestinal ou à la vidange de la vésicule biliaire stimulée par le repas ou aux taux plasmatiques de cholécystokinine. 2) Déterminer l'effet de la sphingomyéline alimentaire sur l'absorption du cholestérol, la solubilisation et la synthèse micellaire chez l'adulte normal et évaluer les effets de la solubilisation, de l'absorption et de la synthèse intraluminale du cholestérol chez l'adulte présentant un déficit hétérozygote en mdr 3 (un défaut entraînant une faible teneur en phospholipides biliaires) . 3) Déterminer le mécanisme d'action d'un détergent non ionique, le Pluronic F-68, en évaluant son effet sur la solubilisation et la distribution du cholestérol entre les micelles et les vésicules, sur l'absorption et la synthèse du cholestérol. 4) Évaluer la solubilisation et la distribution intraluménale dans les micelles et les vésicules biliaires par rapport au cholestérol alimentaire chez l'homme et évaluer l'impact du traitement par l'ézétimibe sur l'absorption du cholestérol endogène ou exogène en évaluant l'absorption du contenu humain dans le modèle de fistule lymphatique de rat à dérivation biliaire . Pour chacun de ces objectifs, des sujets seront étudiés en ambulatoire avec des régimes alimentaires bien contrôlés avec une combinaison de techniques humaines et animales. Les techniques employées pour les études humaines comprendront des techniques de pointe utilisant des isotopes stables et la spectrométrie de masse à rapport isotopique, la chromatographie en phase gazeuse. Des études translationnelles chez l'animal seront utilisées, notamment de nouvelles techniques pour mesurer l'absorption des graisses ainsi que l'utilisation du modèle de fistule lymphatique du rat pour l'évaluation de l'absorption des lipides et des hamsters pour l'évaluation de la synthèse des acides biliaires et des stérols. L'intégration des techniques animales/humaines fournira des outils pour caractériser le rôle des modifications de l'environnement intraluminal sur la solubilisation du cholestérol et l'absorption et la synthèse du cholestérol humain.