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Metazym pour le traitement des patients atteints de leucodystrophie métachromatique infantile tardive (MLD)

23 juin 2021 mis à jour par: Shire

Une étude monocentrique, ouverte, non randomisée, non contrôlée, à doses multiples et à dose croissante sur l'innocuité, la pharmacocinétique et l'efficacité de Metazym pour le traitement des patients atteints de leucodystrophie métachromatique (MLD) infantile tardive

Objectifs : L'objectif général est d'évaluer l'innocuité, l'efficacité et la pharmacocinétique (PK) du traitement par rhASA chez les patients atteints de MLD infantile tardive.

Méthodologie : Il s'agit d'une étude monocentrique, ouverte, portant sur des patients atteints de MLD infantile tardive. Douze patients seront inscrits à cette étude recevant un total de treize perfusions intraveineuses de Metazym. Une perfusion sera administrée toutes les deux semaines pendant une période de six mois. Après la demi-année, les sujets continueront le traitement toutes les deux semaines jusqu'à ce que des données de sécurité soient disponibles. La sécurité (AE/SAE) sera surveillée à chaque visite pendant cette période.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Produit à tester, dose, mode d'administration, n° de lot : La dose la plus faible sera évaluée comme une dose unique de 25 U/kg. Les trois niveaux de dose supérieurs seront évalués en tant que doses répétées. Les patients de chaque cohorte recevront une dose d'enzyme toutes les deux semaines pendant une période de huit semaines, soit un total de cinq doses. Le dosage sera effectué comme suit : Cohorte 1 : 25 U/kg en dose unique - ci-après 50 U/kg ; Cohorte 2 : 100 U/kg ; Cohorte 3 : 200 U/kg. Les patients recevant la dose la plus faible en dose unique recevront le niveau de dose suivant en dose répétée. Après vingt-six semaines, les sujets continueront le traitement toutes les deux semaines jusqu'à ce que des données de sécurité soient disponibles. La sécurité (AE/SAE) sera surveillée à chaque visite pendant cette période. La dose sera ajustée mensuellement pour tenir compte des changements de poids corporel. La durée de la perfusion dépendra de la dose. Les doses de 25 U/kg, 50 U/kg et 100 U/kg seront diluées dans 50 ml de chlorure de sodium isotonique et perfusées en 30 minutes. Une perfusion de 200 U/kg sera administrée de la même manière, sauf pour une durée de perfusion de 60 minutes.

Durée du traitement : 6 mois (26 semaines)

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

13

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Danemark
      • Hvidovre, Danemark, DK-2650
        • Rigshospitalet

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

2 ans à 1 an (Enfant)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Le ou les tuteurs légalement autorisés du sujet doivent fournir un consentement éclairé et signé avant d'effectuer toute activité liée à l'étude (les activités liées à l'essai sont toutes les procédures qui n'auraient pas été effectuées pendant la gestion normale du sujet).

  2. Le patient doit avoir un diagnostic confirmé de MLD tel que défini par :

    Activité ASA < 10 nmol/h/mg dans les leucocytes Présence de sulfatide élevé dans les urines

  3. Le patient doit avoir une vitesse de conduction nerveuse confirmée < 2 écarts-types (par rapport au niveau d'âge approprié)
  4. Le patient doit avoir un niveau résiduel de fonction volontaire (tel que jugé par l'investigateur), y compris la présence d'une fonction cognitive résiduelle (attention, fonctions exécutives et visuelles) ainsi que la présence d'une fonction motrice volontaire résiduelle dans un membre supérieur ou inférieur en tant que le minimum.
  5. Le patient doit avoir un âge au moment du dépistage ≥ 1 an et < 6 ans
  6. Le patient doit avoir eu l'apparition des symptômes avant l'âge de 4 ans
  7. Le sujet et son/ses tuteur(s) doivent avoir la capacité de se conformer au protocole clinique
  8. Le dossier médical du patient doit documenter que le(s) tuteur(s) légal(aux) a(ont) reçu des conseils indépendants ou une consultation concernant la greffe de cellules souches afin de s'assurer que le(s) tuteur(s) est pleinement informé des risques et des avantages de cette alternative.

Critère d'exclusion:

Les patients seront exclus de cette étude s'ils ne répondent pas aux critères d'inclusion spécifiques, ou si l'un des critères suivants s'applique :

  1. Absence de fonction volontaire
  2. Présence de signes pseudo-bulbaires sévères (faiblesse et disco-ordination de la langue et des muscles de la déglutition entraînant de graves difficultés de déglutition)
  3. Spasticité si grave qu'elle empêche le transport
  4. Déficit multiple connu en sulfatase
  5. Présence d'une anomalie congénitale majeure
  6. Présence d'anomalies chromosomiques connues et de syndromes affectant le développement psychomoteur
  7. Histoire de la greffe de cellules souches
  8. Présence d'une maladie cardiovasculaire, hépatique, pulmonaire ou rénale connue cliniquement significative ou d'une autre condition médicale
  9. Toute autre condition médicale ou maladie intercurrente grave, ou circonstance atténuante qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la participation à l'essai
  10. Utilisation de tout produit expérimental dans les 30 jours précédant l'inscription à l'étude ou actuellement inscrit à une autre étude qui implique des investigations cliniques
  11. ERT reçu avec rhASA de n'importe quelle source
  12. Initiation planifiée ou anticipée d'un traitement antispasmodique après le début de l'essai

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation factorielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Cohorte 1
Metazym (Arylsulfatase A humaine recombinante (rhASA)) : 25 U/kg en dose unique - ci-après 50 U/kg
Biologique: rhASA - Niveau de dose 1
Perfusion intraveineuse 25 U/kg en dose unique - ci-après 50 U/kg toutes les deux semaines pendant 26 semaines
Autres noms:
  • HGT-1111
  • métazyme
Expérimental: Cohorte 2
100 U/kg Metazym (arylsulfatase A humaine recombinante (rhASA))
Biologique: rhASA - Niveau de dose 2
Perfusion intraveineuse 100 U/kg toutes les deux semaines pendant 26 semaines
Autres noms:
  • HGT-1111
  • métazyme
Expérimental: Cohorte 3
200 U/kg Metazym (arylsulfatase A humaine recombinante (rhASA))
Biologique: rhASA - Niveau de dose 3
Perfusion intraveineuse 200 U/kg toutes les deux semaines pendant 26 semaines
Autres noms:
  • HGT-1111
  • métazyme

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement (TEAE)
Délai: De l'administration du médicament à l'étude jusqu'à la semaine 28
Un événement indésirable (EI) est tout événement clinique indésirable, indésirable et imprévu sous la forme de signes, de symptômes, de maladies ou d'observations de laboratoire ou physiologiques survenant chez un participant participant à une étude clinique avec le médicament à l'étude, quelle que soit la relation causale. Les EIAT étaient des EI survenus après l'administration du médicament à l'étude qui étaient absents avant le traitement ou qui se sont aggravés par rapport à l'état avant le traitement, jusqu'à la semaine 28 jusqu'à la fin de l'évaluation (lorsque la dernière cohorte a fait l'objet d'une évaluation sur 26 semaines et d'une gestion des données effectuée dans les 4 semaines).
De l'administration du médicament à l'étude jusqu'à la semaine 28
Changement par rapport au départ dans la mesure de la fonction motrice globale (GMFM) à la semaine 26
Délai: Base de référence, semaine 26
Le GMFM a été mesuré à l'aide des scores des items GMFM-88 et additionnés pour calculer un score GMFM-88 total. Pour chaque item du GMFM-88, le score était compris entre 0 (minimal) et 3 (maximal). Le score total GMFM-88 était compris entre 0 (minimal) et 264 (maximal). La diminution du score GMFM au fil du temps indique une aggravation de la maladie au fil du temps. La variation relative par rapport à la ligne de base à la semaine 26 a été calculée en tant que variation en pourcentage par rapport à la ligne de base divisée par la différence d'âge en mois entre la première et la dernière visite. La moyenne ajustée et les intervalles de confiance à 95 % (%) ont été rapportés.
Base de référence, semaine 26
Changement par rapport à la ligne de base des sulfatides du liquide céphalo-rachidien (LCR) à la semaine 26
Délai: Base de référence, semaine 26
La variation relative par rapport à la ligne de base à la semaine 26 a été calculée en tant que variation en pourcentage par rapport à la ligne de base divisée par la différence d'âge en mois entre la première et la dernière visite. La moyenne ajustée et les intervalles de confiance à 95 % (%) ont été rapportés.
Base de référence, semaine 26
Nombre de participants avec passage de la ligne de base à la semaine 26 dans les niveaux de sulfatides dans l'urine
Délai: Ligne de base jusqu'à la semaine 26
Le nombre de participants avec des changements entre les valeurs négatives (valeur = 0) et positives (valeur = 1) des niveaux de sulfatides urinaires par rapport au départ à la semaine 26 est rapporté.
Ligne de base jusqu'à la semaine 26
Changement par rapport à la ligne de base dans les échelles d'apprentissage précoce de Mullen à la semaine 26
Délai: Base de référence, semaine 26
Les échelles d'apprentissage précoce de Mullen sont utilisées pour évaluer les performances et la capacité d'apprentissage des jeunes enfants. L'échelle se composait de 144 éléments qui avaient des critères de notation spécifiques pour chaque élément. Les scores ont été convertis en scores T avec une diminution du score indiquant une aggravation de la maladie. La variation relative par rapport à la ligne de base à la semaine 26 a été calculée en tant que variation en pourcentage par rapport à la ligne de base divisée par la différence d'âge en mois entre la première et la dernière visite. La moyenne ajustée et les intervalles de confiance à 95 % (%) ont été rapportés.
Base de référence, semaine 26
Concentration plasmatique maximale du médicament (Cmax) de l'arylsulfatase A humaine recombinante (rhASA)
Délai: Pré-dose et post-dose à 20, 40, 90 minutes, 3, 6 et 8 heures le jour 0, 40 minutes après la dose à la semaine 4, pré-dose et post-dose à 20, 40, 90 minutes, 3 , 6 et 8 heures à la semaine 8
Pré-dose et post-dose à 20, 40, 90 minutes, 3, 6 et 8 heures le jour 0, 40 minutes après la dose à la semaine 4, pré-dose et post-dose à 20, 40, 90 minutes, 3 , 6 et 8 heures à la semaine 8
Activité de l'arylsulfatase A (ASA) dans les leucocytes
Délai: Pré-dose et post-dose à 24 heures le jour 0 et aux semaines 8 et 26
Pré-dose et post-dose à 24 heures le jour 0 et aux semaines 8 et 26

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changement par rapport au départ de la vitesse de conduction nerveuse à la semaine 26
Délai: Base de référence, semaine 26
Une évaluation électrophysiologique utilisant l'électrophysiologique standard et l'électromyographie pour mesurer la vitesse et l'étendue de la conduction nerveuse et les unités sont exprimées en mètres par seconde. Abréviations : MN = nerf médian ; PN=nerf péronier ; SN = nerf sural ; Dig.=Chiffre ; FH=hémimélie fibulaire ; L LM=médial latéral gauche ; R LM=médial latéral droit ; MC = collatéral médial.
Base de référence, semaine 26
Nombre de participants ayant subi une biopsie nerveuse et ayant un nerf normal au départ et à la semaine 26
Délai: Base de référence, semaine 26
Base de référence, semaine 26
Nombre de participants avec passage de la ligne de base à la semaine 26 dans les scores d'imagerie par résonance magnétique (IRM)-Loes
Délai: Ligne de base jusqu'à la semaine 26
Le système de notation de Loes est utilisé pour classer les anomalies démyélinisantes sur l'IRM cérébrale. Un total de 17 emplacements du cerveau ont été notés de 0 (aspect normal) à 2 (aspect dense). Le score total variait de 0 à 34, un score de 14 ou plus étant considéré comme sévère. Nombre de participants avec un décalage de score entre 0 et 2 pour chacun des 17 emplacements (Parieto Occipital [PO]-Periventricular [P], Central [C], Subcortical [Sc]; Anterior Temporal [AT]-P, C, Sc ; Frontal [F]-P, C, Sc ; Corps calleux [CC]-Splenium [S], genre [G] ; Fibres de projection [PF]-Capsular interne [CI] ant, CI post, Brainstem [B] ; Cervelet [Cb]-Cortex, Atrophie ; Ganglions de la base [BG]-BG, Thalamus [T] ; Atrophie cérébrale [CA]-CA), sont seulement rapportés.
Ligne de base jusqu'à la semaine 26
Changement par rapport au départ des scores de l'évaluation pédiatrique de l'inventaire des incapacités (PEDI) à la semaine 26
Délai: Base de référence, semaine 26
PEDI est utilisé pour l'évaluation clinique des capacités fonctionnelles, des performances et des changements dans les compétences fonctionnelles chez les enfants handicapés. Il comportait 20 items notés sur une échelle de 0 (assistance totale) à 5 (indépendant). Le score total variait de 0 à 100, les scores les plus élevés indiquant un meilleur fonctionnement. Aucun, enfant, réadaptation, extensif sont des items dans 3 domaines (soins personnels, mobilité et fonctionnement social).
Base de référence, semaine 26

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants avec passage de la ligne de base à la semaine 26 dans les évaluations de laboratoire clinique : biochimie
Délai: Ligne de base jusqu'à la semaine 26
Le nombre de participants avec au moins 1 décalage entre le départ et la semaine 26 est rapporté. Abréviations : ALT = alanine transaminase ; CK = créatine kinase ; AP = composant amyloïde P ; LDH = Lactate déshydrogénase.
Ligne de base jusqu'à la semaine 26
Nombre de participants avec passage de la ligne de base à la semaine 26 dans les évaluations de laboratoire clinique : coagulation
Délai: Ligne de base jusqu'à la semaine 26
Le nombre de participants avec au moins 1 décalage entre la ligne de base et la semaine 26 est rapporté. Le changement rapporté ci-dessous pour la cohorte 1 était d'un niveau bas au départ à un niveau bas à la semaine 26.
Ligne de base jusqu'à la semaine 26
Nombre de participants avec passage de la ligne de base à la semaine 26 dans les évaluations de laboratoire clinique : génotypage
Délai: Ligne de base jusqu'à la semaine 26
Le nombre de participants avec au moins 1 décalage entre la ligne de base et la semaine 26 est rapporté. Abréviations : LCR=liquide céphalo-rachidien ; NFP = protéines de neurofilaments.
Ligne de base jusqu'à la semaine 26
Nombre de participants avec passage de la ligne de base à la semaine 26 dans les évaluations de laboratoire clinique : hématologie
Délai: Ligne de base jusqu'à la semaine 26
Le nombre de participants avec au moins 1 décalage entre la ligne de base et la semaine 26 est rapporté. Abréviations : Abs=comptage absolu ; ERCS = érythrocytes ; MCHC = concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine ; MCH = hémoglobine cellulaire moyenne.
Ligne de base jusqu'à la semaine 26
Nombre de participants présentant des résultats anormaux dans l'analyse d'urine
Délai: Ligne de base jusqu'à la semaine 26
Les paramètres analysés dans l'urine étaient albumine/protéine, glucose, leucocytes, acétoacétate/cétones, nitrite et pH. Les résultats de l'analyse d'urine ont été considérés comme anormaux selon le jugement de l'investigateur.
Ligne de base jusqu'à la semaine 26
Nombre de participants présentant des résultats d'électrocardiogramme (ECG) anormaux cliniquement significatifs
Délai: Ligne de base jusqu'à la semaine 26
Les résultats ECG anormaux ont été considérés comme cliniquement significatifs à la discrétion de l'investigateur.
Ligne de base jusqu'à la semaine 26
Changement par rapport à la valeur initiale de la chitotriosidase à la semaine 26
Délai: Base de référence, semaine 26
Base de référence, semaine 26
Changement par rapport au départ dans les protéines de neurofilament (NFP), la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP) et la taupoprotéine dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) à la semaine 26
Délai: Base de référence, semaine 26
Base de référence, semaine 26
Changement par rapport à la ligne de base en amplitude à la semaine 26
Délai: Base de référence, semaine 26
Abréviations : MN = nerf médian ; PN=nerf péronier ; SN = nerf sural ; Dig.=Chiffre ; APB = court abducteur du pouce ; EDB=extensor digitorum brevis.
Base de référence, semaine 26
Résultats de l'examen physique
Délai: Ligne de base jusqu'à la semaine 26
L'examen physique comprenait l'aspect général, la peau, la tête, les oreilles, les yeux, le nez et la gorge, les ganglions lymphatiques, le cœur, les poumons, l'abdomen, les extrémités/articulations, la hanche, l'état neurologique, mental et, le cas échéant, les seins, les organes génitaux externes, les organes pelviens et rectaux. , et en plus le poids, la taille et la circonférence de la tête ont été enregistrés.
Ligne de base jusqu'à la semaine 26

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Shire

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

22 janvier 2007

Achèvement primaire (Réel)

27 mars 2008

Achèvement de l'étude (Réel)

27 mars 2008

Dates d'inscription aux études

Première soumission

4 janvier 2007

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

4 janvier 2007

Première publication (Estimation)

5 janvier 2007

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

25 juin 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

23 juin 2021

Dernière vérification

1 juin 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • rhASA-01
  • 2006-005341-11 (Numéro EudraCT)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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