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Metazym zur Behandlung von Patienten mit spätinfantiler metachromatischer Leukodystrophie (MLD)

23. Juni 2021 aktualisiert von: Shire

Eine offene, nicht randomisierte, unkontrollierte Dosiseskalationsstudie mit mehreren Dosen an einem einzigen Zentrum zur Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Metazym für die Behandlung von Patienten mit spätinfantiler metachromatischer Leukodystrophie (MLD)

Ziele: Das übergeordnete Ziel ist die Bewertung der Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik (PK) der rhASA-Behandlung bei Patienten mit spätinfantiler MLD.

Methodik: Dies ist eine Single-Center-, Open-Label-Studie an Patienten mit spätinfantiler MLD. Zwölf Patienten werden in diese Studie aufgenommen, die insgesamt dreizehn intravenöse Infusionen von Metazym erhalten. Eine Infusion wird alle zwei Wochen über einen Zeitraum von einem halben Jahr verabreicht. Nach dem halben Jahr werden die Probanden die Behandlung alle zwei Wochen fortsetzen, bis Sicherheitsdaten verfügbar sind. Die Sicherheit (AE/SAE) wird während dieser Zeit bei jedem Besuch überwacht.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Testprodukt, Dosis, Art der Verabreichung, Chargen-Nr.: Die niedrigste Dosisstufe wird als Einzeldosis von 25 E/kg bewertet. Die drei oberen Dosisstufen werden als Wiederholungsdosen bewertet. Die Patienten in jeder Kohorte erhalten über einen Zeitraum von acht Wochen alle zwei Wochen eine Enzymdosis, insgesamt fünf Dosen. Die Dosierung wird wie folgt durchgeführt: Kohorte 1: 25 E/kg als Einzeldosis – im Folgenden 50 E/kg; Kohorte 2: 100 U/kg; Kohorte 3: 200 U/kg. Patienten, die die niedrigste Dosis als Einzeldosis erhalten, erhalten die nächste Dosisstufe als wiederholte Dosis. Nach 26 Wochen werden die Probanden die Behandlung alle zwei Wochen fortsetzen, bis Sicherheitsdaten verfügbar sind. Die Sicherheit (AE/SAE) wird während dieser Zeit bei jedem Besuch überwacht. Die Dosis wird monatlich angepasst, um Änderungen des Körpergewichts zu berücksichtigen. Die Infusionsdauer hängt von der Dosis ab. Dosen von 25 E/kg, 50 E/kg und 100 E/kg werden in 50 ml isotonischem Natriumchlorid verdünnt und über 30 Minuten infundiert. Eine Infusion von 200 E/kg wird auf die gleiche Weise verabreicht, mit Ausnahme einer Infusionszeit von 60 Minuten.

Behandlungsdauer: Ein halbes Jahr (26 Wochen)

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

13

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Dänemark
      • Hvidovre, Dänemark, DK-2650
        • Rigshospitalet

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

2 Jahre bis 1 Jahr (Kind)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Der/die gesetzlich bevollmächtigte(n) Vormund(e) des Probanden müssen vor der Durchführung von studienbezogenen Aktivitäten eine unterzeichnete, informierte Zustimmung erteilen (Studienbezogene Aktivitäten sind alle Verfahren, die während der normalen Behandlung des Probanden nicht durchgeführt worden wären).

  2. Der Patient muss eine bestätigte MLD-Diagnose haben, wie definiert durch:

    ASA-Aktivität < 10 nmol/h/mg in Leukozyten Vorhandensein von erhöhtem Sulfatid im Urin

  3. Der Patient muss eine bestätigte Nervenleitgeschwindigkeit < 2 Standardabweichungen haben (vom entsprechenden Altersniveau)
  4. Der Patient muss ein Restniveau an willkürlicher Funktion haben (wie vom Prüfarzt beurteilt), einschließlich des Vorhandenseins einer verbleibenden kognitiven Funktion (Aufmerksamkeit, ausführende und visuelle Funktionen) sowie des Vorhandenseins einer verbleibenden willkürlichen motorischen Funktion in einer oberen oder unteren Extremität als a Minimum.
  5. Der Patient muss zum Zeitpunkt des Screenings ein Alter von ≥ 1 Jahr und < 6 Jahren haben
  6. Der Patient muss vor dem Alter von 4 Jahren Symptome gehabt haben
  7. Der Proband und seine/ihre Erziehungsberechtigten müssen in der Lage sein, das klinische Protokoll einzuhalten
  8. Die Krankenakte des Patienten muss dokumentieren, dass der/die Erziehungsberechtigte(n) eine unabhängige Beratung oder Beratung bezüglich der Stammzelltransplantation erhalten hat/haben, um sicherzustellen, dass der/die Erziehungsberechtigte(n) umfassend über die Risiken und Vorteile dieser Alternative informiert sind

Ausschlusskriterien:

Patienten werden von dieser Studie ausgeschlossen, wenn sie die spezifischen Einschlusskriterien nicht erfüllen oder wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

  1. Mangel an freiwilliger Funktion
  2. Vorhandensein schwerer pseudobulbärer Symptome (Schwäche und Diskrepanz der Zunge und der Schluckmuskulatur, was zu schweren Schluckbeschwerden führt)
  3. Spastik so stark, dass sie den Transport behindert
  4. Bekannter multipler Sulfatasemangel
  5. Vorhandensein einer größeren angeborenen Anomalie
  6. Vorhandensein bekannter Chromosomenanomalien und Syndrome, die die psychomotorische Entwicklung beeinträchtigen
  7. Geschichte der Stammzelltransplantation
  8. Vorhandensein einer bekannten klinisch signifikanten kardiovaskulären, hepatischen, pulmonalen oder renalen Erkrankung oder eines anderen medizinischen Zustands
  9. Jeder andere medizinische Zustand oder schwere interkurrente Krankheit oder mildernder Umstand, der nach Ansicht des Ermittlers die Teilnahme an der Studie ausschließen würde
  10. Verwendung eines Prüfprodukts innerhalb von 30 Tagen vor Studieneinschluss oder aktueller Einschreibung in eine andere Studie, die klinische Untersuchungen umfasst
  11. ERT mit rhASA von einer beliebigen Quelle erhalten
  12. Geplanter oder erwarteter Beginn einer antispastischen Behandlung nach Studienbeginn

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Fakultätszuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Kohorte 1
Metazym (Rekombinante humane Arylsulfatase A (rhASA)): 25 E/kg als Einzeldosis – im Folgenden 50 E/kg
Biologisch: rhASA - Dosisstufe 1
Intravenöse Infusion 25 E/kg als Einzeldosis – danach 50 E/kg jede zweite Woche für 26 Wochen
Andere Namen:
  • HGT-1111
  • metazym
Experimental: Kohorte 2
100 U/kg Metazym (Rekombinante humane Arylsulfatase A (rhASA))
Biologisch: rhASA - Dosisstufe 2
Intravenöse Infusion 100 E/kg jede zweite Woche für 26 Wochen
Andere Namen:
  • HGT-1111
  • metazym
Experimental: Kohorte 3
200 U/kg Metazym (Rekombinante humane Arylsulfatase A (rhASA))
Biologisch: rhASA - Dosisstufe 3
Intravenöse Infusion 200 E/kg jede zweite Woche für 26 Wochen
Andere Namen:
  • HGT-1111
  • metazym

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs)
Zeitfenster: Von der Verabreichung des Studienmedikaments bis Woche 28
Ein unerwünschtes Ereignis (AE) ist ein unerwünschtes, unerwünschtes, ungeplantes klinisches Ereignis in Form von Anzeichen, Symptomen, Krankheiten oder Labor- oder physiologischen Beobachtungen, die bei einem Teilnehmer auftreten, der an einer klinischen Studie mit dem Studienmedikament teilnimmt, unabhängig vom kausalen Zusammenhang. TEAEs waren UEs, die nach der Verabreichung des Studienmedikaments auftraten, die vor der Behandlung ausblieben oder die sich relativ zum Zustand vor der Behandlung verschlechterten, bis Woche 28 bis zur Bewertung (wenn die letzte Kohorte eine 26-wöchige Bewertung und Datenverwaltung innerhalb von 4 Wochen durchgeführt hatte).
Von der Verabreichung des Studienmedikaments bis Woche 28
Veränderung der Grobmotorikfunktion (GMFM) in Woche 26 gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Baseline, Woche 26
GMFM wurde anhand von GMFM-88-Item-Scores gemessen und summiert, um einen GMFM-88-Gesamtscore zu berechnen. Für jedes GMFM-88-Item lag die Punktzahl zwischen 0 (minimal) und 3 (maximal). Der GMFM-88-Gesamtwert lag zwischen 0 (minimal) und 264 (maximal). Die Abnahme des GMFM-Scores im Laufe der Zeit weist auf eine Verschlechterung der Erkrankung im Laufe der Zeit hin. Die relative Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 26 wurde als prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert dividiert durch den Altersunterschied in Monaten zwischen dem ersten und dem letzten Besuch berechnet. Bereinigte Mittelwerte und 95 Prozent (%) Konfidenzintervalle wurden angegeben.
Baseline, Woche 26
Veränderung des Sulfatids in Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 26
Zeitfenster: Baseline, Woche 26
Die relative Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 26 wurde als prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert dividiert durch den Altersunterschied in Monaten zwischen dem ersten und dem letzten Besuch berechnet. Bereinigte Mittelwerte und 95 Prozent (%) Konfidenzintervalle wurden angegeben.
Baseline, Woche 26
Anzahl der Teilnehmer mit Verschiebung der Sulfatidspiegel im Urin von der Baseline zu Woche 26
Zeitfenster: Baseline bis Woche 26
Die Anzahl der Teilnehmer mit Verschiebungen zwischen negativen (Wert = 0) und positiven (Wert = 1) Werten der Sulfatidspiegel im Urin gegenüber dem Ausgangswert in Woche 26 wird angegeben.
Baseline bis Woche 26
Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Mullens Skalen des frühen Lernens in Woche 26
Zeitfenster: Baseline, Woche 26
Mullens Scales of Early Learning wird verwendet, um die Leistung und Lernfähigkeit von kleinen Kindern zu beurteilen. Die Skala bestand aus 144 Items mit spezifischen Bewertungskriterien für jedes Item. Die Scores wurden in T-Scores umgewandelt, wobei eine Abnahme des Scores eine Verschlechterung der Erkrankung anzeigte. Die relative Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 26 wurde als prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert dividiert durch den Altersunterschied in Monaten zwischen dem ersten und dem letzten Besuch berechnet. Bereinigte Mittelwerte und 95 Prozent (%) Konfidenzintervalle wurden angegeben.
Baseline, Woche 26
Maximale Arzneimittelkonzentration im Plasma (Cmax) von rekombinanter humaner Arylsulfatase A (rhASA)
Zeitfenster: Vor- und Nachdosierung nach 20, 40, 90 Minuten, 3, 6 und 8 Stunden an Tag 0, 40 Minuten nach der Dosierung in Woche 4, Vor- und Nachdosierung nach 20, 40, 90 Minuten, 3 , 6 und 8 Stunden in Woche 8
Vor- und Nachdosierung nach 20, 40, 90 Minuten, 3, 6 und 8 Stunden an Tag 0, 40 Minuten nach der Dosierung in Woche 4, Vor- und Nachdosierung nach 20, 40, 90 Minuten, 3 , 6 und 8 Stunden in Woche 8
Arylsulfatase A (ASA) Aktivität in Leukozyten
Zeitfenster: Vor- und Nachdosierung um 24 Stunden an Tag 0 und in Woche 8 und 26
Vor- und Nachdosierung um 24 Stunden an Tag 0 und in Woche 8 und 26

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Änderung der Nervenleitgeschwindigkeit gegenüber dem Ausgangswert in Woche 26
Zeitfenster: Baseline, Woche 26
Eine elektrophysiologische Bewertung unter Verwendung von Standard-Elektrophysiologie und Elektromyographie zur Messung der Geschwindigkeit und des Ausmaßes der Nervenleitung und Einheiten werden in Metern pro Sekunde ausgedrückt. Abkürzungen: MN=Nervus medianus; PN=Peronealnerv; SN=Suralnerv; Dig.=Ziffer; FH = fibulare Hemimelie; L LM = links lateral medial; R LM=rechts lateral medial; MC = mediale Sicherheit.
Baseline, Woche 26
Anzahl der Teilnehmer, die sich einer Nervenbiopsie unterzogen hatten und sowohl zu Studienbeginn als auch in Woche 26 einen normalen Nerv hatten
Zeitfenster: Baseline, Woche 26
Baseline, Woche 26
Anzahl der Teilnehmer mit Verschiebung von Baseline zu Woche 26 in Magnetresonanztomographie (MRT)-Loes-Scores
Zeitfenster: Baseline bis Woche 26
Das Loes-Scoring-System wird verwendet, um die demyelinisierenden Anomalien im MRT des Gehirns zu bewerten. Insgesamt 17 Stellen des Gehirns wurden von 0 (normales Aussehen) bis 2 (dichtes Aussehen) bewertet. Die Gesamtpunktzahl reichte von 0 bis 34, wobei eine Punktzahl von 14 oder mehr als schwerwiegend galt. Anzahl der Teilnehmer mit einer Punktverschiebung zwischen 0 und 2 für jede der 17 Lokalisationen (Parieto Occipital [PO]-Periventricular [P], Central [C], Subcortical [Sc]; Anterior Temporal [AT]-P, C, Sc; Frontal [F]-P, C, Sc; Corpus Callosum [CC]-Splenium [S], Gattung [G]; Projektionsfasern [PF]-Capsular interna [CI] Ameise, CI-Pfosten, Hirnstamm [B]; Cerebellum [Cb]-Cortex, Atrophie; Basalganglien [BG]-BG, Thalamus [T]; Cerebrale Atrophie [CA]-CA), werden nur berichtet.
Baseline bis Woche 26
Änderung der Pediatric Evaluation of Disability Inventory (PEDI)-Scores gegenüber dem Ausgangswert in Woche 26
Zeitfenster: Baseline, Woche 26
PEDI wird für die klinische Bewertung der funktionellen Fähigkeiten, Leistung und Veränderungen der funktionellen Fähigkeiten bei Kindern mit Behinderungen verwendet. Es bestand aus 20 Punkten, die auf einer Skala von 0 (vollständige Unterstützung) bis 5 (unabhängig) bewertet wurden. Die Gesamtpunktzahl reichte von 0–100, wobei höhere Punktzahlen eine bessere Funktionsfähigkeit anzeigten. „Keine“, „Kind“, „Reha“, „Extensiv“ sind Items in 3 Bereichen (Selbstversorgung, Mobilität und soziales Funktionieren).
Baseline, Woche 26

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit Verschiebung von Baseline zu Woche 26 in klinischen Laborbewertungen: Biochemie
Zeitfenster: Baseline bis Woche 26
Die Anzahl der Teilnehmer mit mindestens 1 Verschiebung von der Baseline bis Woche 26 wird gemeldet. Abkürzungen: ALT=Alanin-Transaminase; CK=Kreatinkinase; AP = Amyloid-P-Komponente; LDH=Lactatdehydrogenase.
Baseline bis Woche 26
Anzahl der Teilnehmer mit Verschiebung von Baseline zu Woche 26 in klinischen Laborbewertungen: Gerinnung
Zeitfenster: Baseline bis Woche 26
Es wird die Anzahl der Teilnehmer mit mindestens 1 Verschiebung vom Ausgangswert bis Woche 26 angegeben. Die unten für Kohorte 1 berichtete Verschiebung war von niedrigem Niveau zu Studienbeginn zu niedrigem Niveau in Woche 26.
Baseline bis Woche 26
Anzahl der Teilnehmer mit Verschiebung von Baseline zu Woche 26 in klinischen Laborbewertungen: Genotypisierung
Zeitfenster: Baseline bis Woche 26
Es wird die Anzahl der Teilnehmer mit mindestens 1 Verschiebung vom Ausgangswert bis Woche 26 angegeben. Abkürzungen: Liquor = Liquor cerebrospinalis; NFP=Neurofilamentproteine.
Baseline bis Woche 26
Anzahl der Teilnehmer mit Verschiebung von Baseline zu Woche 26 in klinischen Laborbewertungen: Hämatologie
Zeitfenster: Baseline bis Woche 26
Es wird die Anzahl der Teilnehmer mit mindestens 1 Verschiebung vom Ausgangswert bis Woche 26 angegeben. Abkürzungen: Abs=Absolutzahl; ERCS=Erythrozyten; MCHC = mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration; MCH = Mittleres Zellhämoglobin.
Baseline bis Woche 26
Anzahl der Teilnehmer mit auffälligen Befunden bei der Urinanalyse
Zeitfenster: Baseline bis Woche 26
Die im Urin analysierten Parameter waren Albumin/Protein, Glucose, Leukozyten, Acetoacetat/Ketone, Nitrit und pH. Die Befunde der Urinanalyse wurden vom Prüfarzt als abnormal eingestuft.
Baseline bis Woche 26
Anzahl der Teilnehmer mit klinisch signifikanten anormalen Elektrokardiogramm (EKG)-Befunden
Zeitfenster: Baseline bis Woche 26
Abnormale EKG-Befunde wurden nach Ermessen des Prüfarztes als klinisch signifikant angesehen.
Baseline bis Woche 26
Änderung der Chitotriosidase gegenüber dem Ausgangswert in Woche 26
Zeitfenster: Baseline, Woche 26
Baseline, Woche 26
Veränderung der Neurofilamentproteine ​​(NFP), des sauren Glia-Fibrillarproteins (GFAP) und des Tauproteins in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 26
Zeitfenster: Baseline, Woche 26
Baseline, Woche 26
Änderung der Amplitude gegenüber dem Ausgangswert in Woche 26
Zeitfenster: Baseline, Woche 26
Abkürzungen: MN=Nervus medianus; PN=Peronealnerv; SN=Suralnerv; Dig.=Ziffer; APB=abductor pollicis brevis; EDB=extensor digitorum brevis.
Baseline, Woche 26
Ergebnisse der körperlichen Untersuchung
Zeitfenster: Baseline bis Woche 26
Die körperliche Untersuchung umfasste das allgemeine Erscheinungsbild, Haut, Kopf, Ohren, Augen, Nase und Rachen, Lymphknoten, Herz, Lunge, Bauch, Extremitäten/Gelenke, Hüfte, neurologischen, mentalen Status und gegebenenfalls Brüste, äußere Genitalien, Becken und Rektum , außerdem wurden Gewicht, Größe und Kopfumfang erfasst.
Baseline bis Woche 26

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Shire

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

22. Januar 2007

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

27. März 2008

Studienabschluss (Tatsächlich)

27. März 2008

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

4. Januar 2007

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

4. Januar 2007

Zuerst gepostet (Schätzen)

5. Januar 2007

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

25. Juni 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

23. Juni 2021

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • rhASA-01
  • 2006-005341-11 (EudraCT-Nummer)

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Metachromatische Leukodystrophie (MLD)

Klinische Studien zur rhASA - Dosisstufe 1

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