Transplantation de cellules souches de donneur pour les immunodéficiences congénitales
Transplantation allogénique et appariée de cellules souches de donneurs non apparentés pour les immunodéficiences congénitales ou les patients atteints de troubles auto-inflammatoires/immuno-dysrégulateurs : conditionnement à base de busulfan avec campath-1H ou h-ATG, rayonnement et sirolimus
Cette étude utilise la transplantation pour traiter les patients ayant des problèmes dans leur système immunitaire. Les cellules du système immunitaire proviennent de la moelle osseuse où elles se développent à partir de cellules spéciales appelées cellules souches. Donner aux patients des cellules souches provenant de quelqu'un d'autre peut aider à guérir de nombreux patients atteints de certaines maladies immunitaires. C'est ce qu'on appelle la «greffe de moelle osseuse». Cette procédure peut avoir des effets secondaires potentiellement mortels. Pour essayer de rendre la transplantation plus sûre, nous utilisons des doses plus faibles des médicaments utilisés pour préparer le patient à la greffe.
Des traitements de « conditionnement » sont administrés aux patients pour créer de l'espace dans leur moelle osseuse. Cela permet aux cellules du donneur d'entrer dans la moelle osseuse et de produire des cellules immunitaires normales. Cette étude utilisera des doses plus faibles d'un médicament appelé busulfan et des doses de rayonnement plus faibles que celles qui sont actuellement utilisées dans d'autres types de greffe de moelle osseuse pour d'autres maladies.
Un autre problème qui peut survenir lors d'une greffe de moelle osseuse est la « maladie du greffon contre l'hôte ». Cela se produit lorsque les cellules du donneur attaquent différentes parties du corps du patient. Cette étude utilisera un médicament appelé sirolimus au lieu du médicament habituel, la cyclosporine, pour prévenir la réaction du greffon contre l'hôte.
Pour accéder à cette étude, vous devez avoir :
- Déficit immunitaire sévère, tel qu'une maladie granulomateuse chronique ou un déficit d'adhérence leucocytaire.
- Avoir des problèmes liés à la maladie qui nécessitent une greffe de cellules souches.
- Vous devez également avoir entre 2 et 40 ans.
Deux groupes de patients sont inclus dans cette étude :
- Les patients qui ont un frère ou une sœur qui ont des cellules souches qui correspondent au patient. C'est ce qu'on appelle une allogreffe de frères et sœurs appariés.
- Les patients qui n'ont pas de frère ou sœur donneur compatible, mais qui ont un donneur compatible dans le cadre du programme national de don de moelle osseuse. C'est ce qu'on appelle la transplantation de donneurs non apparentés appariés.
Les patients auront les procédures suivantes :
- Pour créer de l'espace dans la moelle osseuse, les patients reçoivent deux médicaments, le Campath-1H et le busulfan. Pour empêcher le corps de se débarrasser des cellules données, les patients reçoivent du sirolimus. La veille de la BMT, les patients du groupe de donneurs non apparentés appariés reçoivent également une faible dose de rayonnement du corps entier. Cela améliorera encore les chances que le corps du patient accepte les cellules du donneur.
- Les patients recevront les cellules souches du donneur par voie intraveineuse (IV) qui pénètre dans une veine de leur corps. Les cellules se dirigent vers l'espace de la moelle osseuse et remplissent lentement la moelle au cours des prochaines semaines. Les patients resteront généralement à l'hôpital pendant 30 jours après la greffe.
- Pendant les 3 premiers mois après la greffe, les patients sont étroitement surveillés. Les patients auront des visites fréquentes à la clinique. Au cours de ces visites, le patient subira un examen physique et des analyses de sang. Le médecin et l'infirmière vérifieront également tous les symptômes que le patient pourrait avoir. Au jour 100 après la greffe, un échantillon de moelle osseuse est prélevé.
- Les patients continueront à être suivis périodiquement pendant au moins 5 ans après la greffe.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Il s'agit d'une étude pilote en ouvert sur la greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) allogéniques et compatibles HLA (également appelées cellules souches du sang périphérique (PBSC) ou greffe de moelle osseuse (BMT)) pour les patients atteints de Déficit immunitaire combiné sévère lié à l'X (XSCID). Le XSCID est causé par des mutations du gène IL2RG codant pour la chaîne gamma de signalisation du récepteur de l'interleukine [gamma c]). La population étudiée est constituée d'enfants plus âgés (âgés de 2 ans ou plus) et d'adultes (âgés de 40 ans ou moins) qui présentent une détérioration et/ou un dysfonctionnement de l'immunité et l'un des nombreux problèmes médicaux graves ou chroniques. justifiant la transplantation. L'étude est conçue pour évaluer si l'utilisation de régimes de conditionnement de greffe et de prévention de la maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) de conception unique permet d'obtenir une prise de greffe suffisante de cellules souches hématopoïétiques (CSH) du donneur pour faciliter la restauration robuste de l'immunité cellulaire (cellule T / cellule NK). nombre et fonction) y compris la fonction thymique et l'immunité humorale (nombre et fonction des lymphocytes B) tout en améliorant la tolérance du greffon du donneur d'une manière qui réduit l'apparition de la GvHD mais n'augmente pas de manière significative le risque de virus post-transplantation infection. Une population cible sont les patients XSCID qui ont reçu des greffes appariées de frères et sœurs ou haploidentiques appauvris en lymphocytes en tant que nourrissons avec peu ou pas de conditionnement myéloïde, entraînant une restauration variable de l'immunité des cellules T, mais peu ou pas de restauration de l'immunité des cellules NK ou B. Une autre population cible sont les patients XSCID avec production ou fonction partielle de gamma c ou les patients XSCID avec réversion somatique clonale de la mutation du gène IL2RG, qui ont un déficit immunitaire moins sévère dans l'enfance. Un sous-ensemble de patients de toutes ces populations XSCID cibles peut subir une détérioration progressive de la fonction immunitaire entraînant des problèmes médicaux aigus et chroniques qui justifient l'examen d'une allogreffe ou d'une greffe MUD pour restaurer l'immunité.
Les régimes de conditionnement et de prévention de la GvHD pour ce protocole de greffe de CSH sont conçus pour utiliser des cellules souches du sang périphérique mobilisées (PBSC) ou de la moelle osseuse (BM) (si la mobilisation n'est pas possible) d'un donneur apparenté HLA compatible (alloPBSC) comme premier choix ou d'un donneur non apparenté compatible HLA (MUD) pour ceux qui n'ont pas de donneur apparenté compatible HLA approprié. S'il n'y a pas de donneur de frère ou de sœur correctement apparié ni de donneur adulte MUD disponible, alors un sang de cordon apparié de manière appropriée provenant des registres de sang de cordon peut être utilisé pour les petits enfants receveurs de XSCID. Pour la transplantation alloPBSC (ou alloBM) (appelée groupe 1), nous proposons d'utiliser un régime de conditionnement non myéloablatif à base de busulfan combiné à un conditionnement immunosuppresseur anti-globuline thymocytaire humaine (h-ATG) de cheval plus du sirolimus post-transplantation pour la tolérance induisant un immunosuppresseur pour prévenir la GvHD. Pour le MUD ou la greffe de sang de cordon non apparenté (appelé groupe 2), nous utiliserons un régime de conditionnement similaire, avec quelques modifications qui incluent l'ajout d'une irradiation corporelle totale avec blindage et la réduction de la dose de busulfan, des changements conçus pour faire face au risque accru de rejet de greffe avec des CSH de donneur HLA compatibles mais non apparentés.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Première phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Maryland
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Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
- CRITÈRE D'INTÉGRATION:
PATIENTS (DESTINATAIRES)
- Doit avoir confirmé le diagnostic génétique de XSCID (trouble commun de la chaîne gamma) en identifiant une mutation dans le gène IL2RG ou en démontrant l'échec de la détection de la protéine gamma c dans les cellules sanguines immunitaires du patient.
- Doit avoir suffisamment de complications d'une maladie sous-jacente pour justifier une transplantation telle que définie comme suit :.
Critères cliniques : (supérieur ou égal à 1 doit être présent)
je. Infections (hors molluscum, verrues ou candidose cutanéo-muqueuse ; voir vii et viii ci-dessous) : 3 infections actives nouvelles ou chroniques significatives au cours des 2 années précédant l'évaluation pour l'inscription, chaque infection représentant un critère.
Les infections sont définies comme un signe objectif d'infection (fièvre > 38,30 C [1 010 F] ou neutrophilie ou douleur/rougeur/gonflement ou preuve d'imagerie radiologique/échographique ou lésion typique ou histologie ou nouvelle diarrhée sévère ou toux avec production d'expectorations). En plus d'un ou plusieurs de ces signes/symptômes d'infection possible, il doit également y avoir au moins 1 des critères suivants comme preuve de l'intention du médecin traitant de traiter une infection importante (a. et b.) ou comme preuve objective d'une agent pathogène spécifique causant l'infection (c.)
- Traitement (pas de prophylaxie) avec des antibiotiques systémiques antibactériens, antifongiques ou antiviraux . 14 jours OU
- Hospitalisation de toute durée pour infection OU
- Isolement d'une bactérie, d'un champignon ou d'un virus à partir d'une biopsie, d'une lésion cutanée, de sang, d'un lavage nasal, d'une bronchoscopie, d'un liquide céphalo-rachidien ou de selles susceptibles d'être un agent étiologique d'infection
ii. Maladie pulmonaire chronique telle que définie par :
- Bronchiectasie par tomodensitométrie à rayons X OU
- Preuve de test de la fonction pulmonaire (PFT) pour une maladie restrictive ou obstructive qui est . 60 % de la valeur prévue pour l'âge OU
- Oxymétrie de pouls. 94 % à l'air ambiant (si le patient est trop jeune pour se conformer aux performances des PFT).
iii. Entéropathie gastro-intestinale :
- Diarrhée-selles liquides . 3 fois par jour (d'une durée d'au moins 3 mois qui ne résulte pas d'une infection telle que définie au critère n° i. ci-dessus) OU
- Preuve endoscopique (macroscopique et histologique) d'entéropathie (l'endoscopie ne sera effectuée que si médicalement indiquée) OU
- Autres signes d'entéropathie ou de syndrome de prolifération bactérienne : y compris une malabsorption des vitamines liposolubles, une absorption anormale du D-xylose, un test respiratoire à l'hydrogène anormal, des signes d'entéropathie avec perte de protéines (par exemple, dosage de plus en plus élevé ou fréquent d'un supplément de gammaglobuline par voie intraveineuse nécessaire pour maintenir le taux sanguin d'IgG).
iv. Mauvaise nutrition : Nécessite un tube G ou un complément alimentaire intraveineux pour maintenir son poids ou sa nutrition.
v. Auto- ou allo-immunité : les exemples doivent inclure des résultats physiques objectifs qui incluent, mais sans s'y limiter, l'alopécie, les éruptions cutanées graves, l'uvéite, les douleurs articulaires avec rougeur ou gonflement ou la limitation des mouvements qui ne résultent pas d'une infection , lésions de type lupus et granulomes (n'inclut pas l'entéropathie auto- ou allo-immune qui est le critère iii). Lorsque cela est possible et approprié, le diagnostic sera étayé par l'histopathologie ou une autre modalité de diagnostic.
vi. Non-croissance en hauteur : . 3e centile pour l'âge
vii. Molluscum contagiosum cutané OU verrues (ce critère est satisfait si le molluscum consiste en 10 lésions ou s'il y a deux lésions ou plus à chacun de deux sites anatomiques ou plus largement séparés ; ou il y a 3 verrues à différents sites anatomiques en même temps ; ou le le patient a les deux
molluscum et verrues)
viii. Candidose cutanéo-muqueuse (muguet buccal chronique ou oesophagite à Candida ou infection intertrigineuse à Candida ou infections à Candida des ongles ; doit être positif à la culture pour satisfaire à ce critère)
ix. Hypogammaglobulinémie : nécessite une supplémentation régulière en IgG
Âge 2 ans 40 ans.
Donneur familial compatible HLA disponible ou un greffon PBSC non apparenté compatible HLA (incompatibilité 10/10 ou 9/10) disponible, ou un minimum de 4/6 produit de sang de cordon compatible HLA. (Si la taille de la greffe de sang de cordon est inférieure à 3,0 x 10(7) cellules, un deuxième produit de sang de cordon correspondant à 4/6 ou plus doit être disponible).
Doit être séronégatif.
Doit pouvoir rester à moins d'une heure de trajet du NIH pendant les 3 premiers mois après la transplantation et avoir un membre de la famille ou un autre compagnon désigné avec qui rester pendant la période post-transplantation.
Doit fournir une procuration durable pour les décisions en matière de soins de santé à un parent ou tuteur adulte approprié conformément à la procuration durable NIH -200 NIH pour la prise de décision en matière de soins de santé.
Si en âge de procréer, doit accepter d'utiliser systématiquement la contraception tout au long de la participation à l'étude et pendant 3 mois après l'étude. Les formes de contraception acceptables sont :
- Préservatifs, masculins ou féminins, avec ou sans spermicide
- Diaphragme ou cape cervicale avec spermicide
- Dispositif intra-utérin
- Pilules ou patch contraceptifs, Norplant, Depo-Provera ou autre méthode contraceptive approuvée par la FDA
- Le partenaire masculin a déjà subi une vasectomie
CRITÈRE D'EXCLUSION:
PATIENT (DESTINATAIRE)
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ou statut de performance équivalent de 3 ou plus (voir les lignes directrices sur les soins de soutien, disponibles sur http://intranettst2.cc.nih.gov/bmt/clinicalcare).
- Fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 40 %.
- Transaminases supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale en fonction de la situation clinique du patient et à la discrétion de l'investigateur.
- Phosphatase alcaline hépatique > 10 x la limite supérieure de la normale en fonction de la situation clinique du patient et à la discrétion de l'investigateur
- Trouble psychiatrique ou déficience mentale suffisamment grave pour rendre peu probable l'observance du traitement par GMO et/ou rendant impossible le consentement éclairé.
- Maladie majeure anticipée ou défaillance d'organe incompatible avec la survie d'AlloPBSC, de MUD ou d'une greffe de sang de cordon non liée
- Enceinte ou allaitante.
- Séropositif.
- Trouble convulsif incontrôlé.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation factorielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Greffe de cellules souches de donneur apparenté apparié
Conditionnement avec Campath 1 mg/kg dose totale administrée par voie intraveineuse sur 5 jours, Busulfan 10 mg/kg dose totale administrée par voie intraveineuse sur 2 jours
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Conditionnement avec Campath 1 mg/kg dose totale administrée par voie intraveineuse pendant 5 jours
Autres noms:
Busulfan 5-10 mg/kg dose totale administrée par voie intraveineuse sur 2 jours en fonction du patient présentant un trouble d'immunodéficience
Autres noms:
Immunosuppresseurs post-transplantation
Autres noms:
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Expérimental: Greffe de cellules souches de donneur non apparenté apparié
Conditionnement avec Campath 1 mg/kg dose totale administrée par voie intraveineuse sur 5 jours, Busulfan 5 mg/kg dose totale administrée par voie intraveineuse sur 2 jours et Total Body Irradiation (TBI) 200 cGy en deux fractions le même jour
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Conditionnement avec Campath 1 mg/kg dose totale administrée par voie intraveineuse pendant 5 jours
Autres noms:
Busulfan 5-10 mg/kg dose totale administrée par voie intraveineuse sur 2 jours en fonction du patient présentant un trouble d'immunodéficience
Autres noms:
Immunosuppresseurs post-transplantation
Autres noms:
TBI 200 - 300 centigray (cGy) en deux fractions au jour -2 ou le même jour selon le patient soulignant le trouble d'immunodéficience
Autres noms:
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Expérimental: Greffe de cellules souches de donneurs non apparentés appariés (MUD-non CGD)
Conditionnement avec ATG 40 mg/kg dose totale sur 4 jours IV, Busulfan 5 mg/kg dose totale sur 2 jours IV et TBI 300 cGy en deux fractions au jour -2
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Busulfan 5-10 mg/kg dose totale administrée par voie intraveineuse sur 2 jours en fonction du patient présentant un trouble d'immunodéficience
Autres noms:
Immunosuppresseurs post-transplantation
Autres noms:
TBI 200 - 300 centigray (cGy) en deux fractions au jour -2 ou le même jour selon le patient soulignant le trouble d'immunodéficience
Autres noms:
Conditionnement avec h-ATG 40 mg/kg dose totale sur 4 jours administrés par voie intraveineuse
Autres noms:
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Expérimental: Sang de cordon de donneur apparié non apparenté (MUD-CGD)
Conditionnement avec Campath 1 mg/kg dose totale administrée par voie intraveineuse sur 5 jours, Busulfan 5 mg/kg dose totale administrée par voie intraveineuse sur 2 jours et Total Body Irradiation (TBI) 200 cGy en deux fractions le même jour
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Conditionnement avec Campath 1 mg/kg dose totale administrée par voie intraveineuse pendant 5 jours
Autres noms:
Busulfan 5-10 mg/kg dose totale administrée par voie intraveineuse sur 2 jours en fonction du patient présentant un trouble d'immunodéficience
Autres noms:
Immunosuppresseurs post-transplantation
Autres noms:
TBI 200 - 300 centigray (cGy) en deux fractions au jour -2 ou le même jour selon le patient soulignant le trouble d'immunodéficience
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Greffe de cellules souches
Délai: 1 an
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Greffe de cellules progénitrices hématopoïétiques allogéniques ou appariées non apparentées (y compris le sang de cordon) en utilisant du busulfan à dose modérée et du Campath-1H avec ou sans irradiation du corps entier afin d'obtenir une correction phénotypique des immunodéficiences congénitales.
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1 an
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Greffe sans développement de GVHD
Délai: 1 an
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Participants ayant obtenu une greffe sans développement de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD).
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1 an
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Participants avec un chimérisme mixte stable établi
Délai: 1 an
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Nombre de participants présentant un chimérisme myéloïde supérieur à 10 % des cellules du donneur 1 an après la greffe
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1 an
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Jours avant le nombre de CD3 supérieur à 100 u/L
Délai: 1 an
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Rapidité de reconstitution immunitaire basée sur le nombre de jours jusqu'à ce que le nombre de CD3 soit supérieur à 100 u/L.
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1 an
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Jours avant la récupération absolue des neutrophiles (ANC)
Délai: 1 an
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La récupération est définie comme un nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 0,5 x 109/L (500/mm3) pour trois valeurs de laboratoire consécutives obtenues à des jours différents.
La date de récupération de l'ANC est la date de la première des trois valeurs de laboratoire consécutives où l'ANC est ≥ 0,5 x 109/L.
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1 an
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Nombre de transfusions de globules rouges par sujet
Délai: 1 an
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Nombre moyen de transfusion de globules rouges (GR) par sujet
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1 an
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Jours avant la récupération plaquettaire
Délai: 1 an
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La récupération plaquettaire est définie comme une valeur plaquettaire ≥ 20 × 109/L pendant trois jours consécutifs et aucune transfusion de plaquettes administrée pendant les sept jours consécutifs précédents.
La date de récupération des plaquettes est la date de la première de trois valeurs de laboratoire consécutives ≥ 20 × 109/L.
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1 an
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Incidence de la maladie à cytomégalovirus (CMV)
Délai: 1 an
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Nombre d'événements de maladie à cytomégalovirus en fonction des séquelles cliniques nécessitant un traitement (et non une réactivation)
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1 an
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Collaborateurs et enquêteurs
Publications et liens utiles
Publications générales
- Winkelstein JA, Marino MC, Johnston RB Jr, Boyle J, Curnutte J, Gallin JI, Malech HL, Holland SM, Ochs H, Quie P, Buckley RH, Foster CB, Chanock SJ, Dickler H. Chronic granulomatous disease. Report on a national registry of 368 patients. Medicine (Baltimore). 2000 May;79(3):155-69. doi: 10.1097/00005792-200005000-00003.
- Horwitz ME, Barrett AJ, Brown MR, Carter CS, Childs R, Gallin JI, Holland SM, Linton GF, Miller JA, Leitman SF, Read EJ, Malech HL. Treatment of chronic granulomatous disease with nonmyeloablative conditioning and a T-cell-depleted hematopoietic allograft. N Engl J Med. 2001 Mar 22;344(12):881-8. doi: 10.1056/NEJM200103223441203.
- Grunebaum E, Mazzolari E, Porta F, Dallera D, Atkinson A, Reid B, Notarangelo LD, Roifman CM. Bone marrow transplantation for severe combined immune deficiency. JAMA. 2006 Feb 1;295(5):508-18. doi: 10.1001/jama.295.5.508.
- Johnston RB Jr. Clinical aspects of chronic granulomatous disease. Curr Opin Hematol. 2001 Jan;8(1):17-22. doi: 10.1097/00062752-200101000-00004.
- Roesler J, Brenner S, Bukovsky AA, Whiting-Theobald N, Dull T, Kelly M, Civin CI, Malech HL. Third-generation, self-inactivating gp91(phox) lentivector corrects the oxidase defect in NOD/SCID mouse-repopulating peripheral blood-mobilized CD34+ cells from patients with X-linked chronic granulomatous disease. Blood. 2002 Dec 15;100(13):4381-90. doi: 10.1182/blood-2001-12-0165. Epub 2002 Aug 1.
- Kang EM, de Witte M, Malech H, Morgan RA, Phang S, Carter C, Leitman SF, Childs R, Barrett AJ, Little R, Tisdale JF. Nonmyeloablative conditioning followed by transplantation of genetically modified HLA-matched peripheral blood progenitor cells for hematologic malignancies in patients with acquired immunodeficiency syndrome. Blood. 2002 Jan 15;99(2):698-701. doi: 10.1182/blood.v99.2.698.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système immunitaire
- Syndromes d'immunodéficience
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Agents antinéoplasiques, alkylants
- Agents d'alkylation
- Agonistes myéloablatifs
- Agents antinéoplasiques immunologiques
- Agents antibactériens
- Antibiotiques, Antinéoplasiques
- Agents antifongiques
- Sirolimus
- Busulfan
- Alemtuzumab
Autres numéros d'identification d'étude
- 070075
- 07-I-0075 (Autre identifiant: NIHCC)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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