Thérapie préventive IVIG pour bloc cardiaque congénital (PITCH)

L'association clinique la plus forte avec les auto-anticorps anti-SSA/Ro-SSB/La est peut-être le développement d'un bloc cardiaque congénital (CHB) chez une progéniture, une perspective alarmante pour 2 % des mères primigestes avec ces anticorps. Les taux de récidive approchent les 20 %. La maladie peut progresser rapidement, avec un bloc avancé et une cardiomyopathie potentiellement mortelle observés à moins de 2 semaines du rythme sinusal normal. Une fois le bloc du 3e degré (complet) identifié, l'inversion n'a jamais été obtenue, malgré la dexaméthasone. Cela a un sens biologique puisque la lésion caractéristique est la fibrose du nœud auriculo-ventriculaire. Ainsi, les stratégies visant à prévenir la maladie revêtent une haute priorité. Bien que l'expression de la maladie chez le fœtus nécessite des facteurs supplémentaires pour amplifier la cascade vers la fibrose, des anticorps maternels anti-Ro/La sont nécessaires. En conséquence, l'élimination de l'exposition fœtale à ces anticorps est une approche saine et importante. L'immunoglobuline intraveineuse (IgIV) est particulièrement excitante dans son potentiel non seulement à abaisser les niveaux d'anticorps maternels (ce qui n'est pas accompli avec les glucocorticoïdes ou l'immunosuppression), mais en fait à influencer les mécanismes effecteurs chez le fœtus lui-même. L'objectif 1 est un essai clinique visant à évaluer l'efficacité des IgIV dans la prévention de l'HCB. La preuve de l'efficacité est difficile puisque l'HCB ne survient que dans 2 % des premières grossesses des femmes anti-Ro/La+. Cependant, étant donné le risque 10 fois plus élevé d'HCB lors d'une grossesse après la naissance d'un enfant atteint de lupus néonatal (NL), les mères ayant déjà eu des enfants atteints de NL constituent la population cible de l'étude. Les calculs de taille d'échantillon utilisent la conception optimale en 2 étapes de Simon. Sur la base d'un niveau de signification bilatéral de 0,05, une puissance de 90 % pour montrer une réduction du risque à 5 % compte tenu de la prédiction selon laquelle 18 % des sujets non traités subiront un certain degré d'HCB, l'étape 1 recrutera 19 femmes qui ont eu un enfant précédent atteint d'HCB ou d'éruption NL, pour recevoir des IgIV (400 mg/kg d'IgIV toutes les 3 semaines pour un total de 5 traitements) de la 12e à la 24e semaine de gestation. Si moins de 3 mères ont des enfants avec un bloc de 2e ou 3e degré, alors 35 mères supplémentaires seront inscrites à l'étape 2 (total = 54 sujets). Les IgIV seront considérées comme efficaces et dignes d'une étude plus approfondie si moins de 6 sujets sur 54 ont un enfant atteint d'HCC avancée. Les critères de jugement secondaires comprennent un bloc du 1er degré, une lésion du myocarde en l'absence de défauts de conduction et une fibroélastose endocardique isolée, évaluée par des échocardiogrammes fœtaux en série et un électrocardiogramme à la naissance.

L'objectif 2 abordera : a) l'effet des IgIV sur le titre et la sous-classe d'anticorps ; b) polymorphismes génétiques du récepteur Fc gamma (FcgR) et du facteur d'activation plaquettaire acétylhydrolase et leur association potentielle avec la réponse à l'IgIV ; c) si une diminution des anticorps anti-La est corrélée positivement avec le taux d'anticorps anti-idiotypiques anti-La ; d) si les IVIG bloquent l'expression des marqueurs d'activation sur les macrophages humains après provocation avec des cardiocytes apoptotiques opsonisés et si cela est corrélé positivement avec une expression accrue du récepteur Fc inhibiteur, FcgRIIb.

En somme, l'IgIV est un agent prometteur qui peut avoir des effets à plusieurs niveaux de la cascade pathologique de l'HCB médiée par les anticorps.