Terapia IVIG preventiva para bloqueio cardíaco congênito (PITCH)

Talvez a associação clínica mais forte com autoanticorpos contra SSA/Ro-SSB/La seja o desenvolvimento de bloqueio cardíaco congênito (CHB) em uma prole, uma perspectiva alarmante para 2% das mães primigestas com esses anticorpos. As taxas de recorrência se aproximam de 20%. A doença pode progredir rapidamente, com bloqueio avançado e cardiomiopatia com risco de vida observados em menos de 2 semanas do ritmo sinusal normal. Uma vez identificado o bloqueio de 3º grau (completo), a reversão nunca foi alcançada, apesar da dexametasona. Isso faz sentido biológico, já que a lesão característica é a fibrose do nódulo atrioventricular. Assim, as estratégias voltadas para a prevenção de doenças assumem alta prioridade. Embora a expressão da doença no feto requeira fatores adicionais para amplificar a cascata para a fibrose, os anticorpos maternos anti-Ro/La são necessários. Consequentemente, eliminar a exposição fetal a esses anticorpos é uma abordagem sólida e importante. A imunoglobulina intravenosa (IVIG) é particularmente excitante em seu potencial não apenas para diminuir os níveis de anticorpos maternos (o que não é conseguido com glicocorticóides ou imunossupressão), mas também para influenciar os mecanismos efetores no próprio feto. O objetivo 1 é um ensaio clínico para avaliar a eficácia da IVIG na prevenção da CHB. A comprovação da eficácia é desafiadora, pois a CHB ocorre em apenas 2% das primeiras gestações de mulheres anti-Ro/La+. No entanto, dado o risco 10 vezes maior de HBC em uma gravidez após o nascimento de uma criança com lúpus neonatal (NL), mães com filhos anteriores afetados por NL são a população-alvo do estudo. Os cálculos de tamanho de amostra empregam o design ideal de dois estágios de Simon. Com base em um nível de significância bilateral de 0,05, um poder de 90% para mostrar a redução do risco para 5%, dada a previsão de que 18% dos indivíduos não tratados terão algum grau de CHB, o Estágio 1 incluirá 19 mulheres que tiveram um criança anterior com erupção cutânea de CHB ou NL, para receber IVIG (400 mg/kg IVIG a cada 3 semanas para um total de 5 tratamentos) da 12ª à 24ª semana de gestação. Se menos de 3 mães tiverem filhos com bloqueio de 2º ou 3º grau, 35 mães adicionais serão inscritas no Estágio 2 (total = 54 participantes). A IVIG será considerada eficaz e digna de estudo adicional se menos de 6 dos 54 indivíduos tiverem um filho com CHB avançado. Os desfechos secundários incluem bloqueio de 1º grau, lesão miocárdica sem defeitos de condução e fibroelastose endocárdica isolada, conforme avaliado por ecocardiogramas fetais seriados e EKG no nascimento.

O objetivo 2 abordará: a) o efeito da IVIG no título e subclasse de anticorpos; b) polimorfismos genéticos no receptor Fc gama (FcgR) e no fator ativador de plaquetas acetilhidrolase e sua possível associação com a resposta ao IVIG; c) se uma diminuição dos anticorpos anti-La se correlaciona positivamente com o nível de anticorpos anti-idiotípicos anti-La; d) se a IVIG bloqueia a expressão de marcadores de ativação em macrófagos humanos após desafio com cardiócitos apoptóticos opsonizados e se isso se correlaciona positivamente com o aumento da expressão do receptor Fc inibitório, FcgRIIb.

Em suma, IVIG é um agente promissor que pode ter efeitos em vários níveis da cascata patológica para CHB mediada por anticorpos.