Preventieve IVIG-therapie voor aangeboren hartblok (PITCH)

Misschien wel de sterkste klinische associatie met auto-antilichamen tegen SSA/Ro-SSB/La is de ontwikkeling van een aangeboren hartblok (CHB) bij een nakomeling, een alarmerend vooruitzicht waarmee 2% van de primigravid-moeders met deze antilichamen wordt geconfronteerd. Herhalingspercentages benaderen 20%. De ziekte kan snel evolueren, met vergevorderde blokkade en levensbedreigende cardiomyopathie waargenomen op minder dan 2 weken van het normale sinusritme. Zodra een derdegraads (volledig) blok is geïdentificeerd, is herstel nooit bereikt, ondanks dexamethason. Dit is biologisch logisch, aangezien de kenmerkende laesie fibrose van de atrioventriculaire knoop is. Strategieën gericht op het voorkomen van ziekte krijgen dus hoge prioriteit. Hoewel ziekte-expressie bij de foetus aanvullende factoren vereist om de cascade naar fibrose te versterken, zijn maternale anti-Ro/La-antilichamen noodzakelijk. Dienovereenkomstig is het elimineren van de blootstelling van de foetus aan deze antilichamen een degelijke en belangrijke aanpak. Intraveneus immunoglobuline (IVIG) is bijzonder opwindend omdat het niet alleen de antilichaamniveaus van de moeder kan verlagen (wat niet wordt bereikt met glucocorticoïden of immunosuppressie), maar daadwerkelijk effectormechanismen in de foetus zelf kan beïnvloeden. Doel 1 is een klinische studie om de werkzaamheid van IVIG bij het voorkomen van CHB te beoordelen. Bewijs van werkzaamheid is een uitdaging aangezien CHB voorkomt bij slechts 2% van de eerste zwangerschappen van anti-Ro/La+-vrouwen. Echter, gezien het 10 maal hogere risico op CHB bij een zwangerschap na de geboorte van een kind met neonatale lupus (NL), zijn moeders met eerdere NL-getroffen kinderen de doelpopulatie voor studie. Bij berekeningen van de steekproefomvang wordt Simon's 2-traps optimaal ontwerp gebruikt. Gebaseerd op een 2-zijdig significantieniveau van 0,05, een vermogen van 90% om een ​​vermindering van het risico tot 5% aan te tonen, gezien de voorspelling dat 18% van de onbehandelde proefpersonen een zekere mate van CHB zal krijgen, zal fase 1 19 vrouwen inschrijven die een vorig kind met CHB- of NL-uitslag, om IVIG te krijgen (400 mg/kg IVIG elke 3 weken voor een totaal van 5 behandelingen) van week 12 tot en met 24 van de zwangerschap. Als minder dan 3 moeders kinderen hebben met een 2e of 3e graads blokkade, worden er nog eens 35 moeders ingeschreven in fase 2 (totaal = 54 proefpersonen). IVIG wordt als doeltreffend beschouwd en verdient verder onderzoek als minder dan 6 van de 54 proefpersonen een kind hebben met vergevorderde CHB. Secundaire uitkomsten zijn 1e graads blokkade, myocardletsel zonder geleidingsdefecten en geïsoleerde endocardiale fibroelastose zoals beoordeeld door middel van seriële foetale echocardiogrammen en ECG bij de geboorte.

Doel 2 gaat in op: a) het effect van IVIG op de antilichaamtiter en -subklasse; b) genetische polymorfismen in Fc-gamma-receptor (FcgR) en plaatjesactiverende factor acetylhydrolase en hun mogelijke associatie met respons op IVIG; c) of een afname van anti-La antilichamen positief correleert met het niveau van anti-La antiidiotypische antilichamen; d) of IVIG de expressie van activeringsmarkers op menselijke macrofagen blokkeert na provocatie met geopsoniseerde apoptotische cardiocyten en of dit positief correleert met verhoogde expressie van de remmende Fc-receptor, FcgRIIb.

Kortom, IVIG is een veelbelovend middel dat effecten kan hebben op verschillende niveaus van de pathologische cascade naar antilichaam-gemedieerde CHB.