Профилактическая терапия ВВИГ при врожденной блокаде сердца (PITCH)

Возможно, самой сильной клинической ассоциацией с аутоантителами против SSA/Ro-SSB/La является развитие врожденной блокады сердца (CHB) у потомства, тревожная перспектива, с которой сталкиваются 2% первородящих матерей с этими антителами. Частота рецидивов приближается к 20%. Заболевание может быстро прогрессировать, при этом выраженный блок и опасная для жизни кардиомиопатия наблюдаются менее чем через 2 недели после нормального синусового ритма. После выявления блокады 3-й степени (полной) никогда не удается добиться обратного развития, несмотря на применение дексаметазона. Это имеет биологический смысл, поскольку характерным поражением является фиброз атриовентрикулярного узла. Таким образом, стратегии, направленные на профилактику заболеваний, приобретают высокий приоритет. Хотя экспрессия заболевания у плода требует дополнительных факторов для усиления каскада фиброза, необходимы материнские анти-Ro/La-антитела. Соответственно, устранение воздействия этих антител на плод является разумным и важным подходом. Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) особенно интересен своим потенциалом не только для снижения уровня материнских антител (что не достигается с помощью глюкокортикоидов или иммуносупрессии), но и для фактического влияния на эффекторные механизмы самого плода. Целью 1 является клиническое испытание для оценки эффективности ВВИГ в профилактике ХГВ. Доказательство эффективности является сложной задачей, поскольку ХГВ встречается только у 2% первых беременностей анти-Ro/La+ женщин. Однако, учитывая 10-кратный более высокий риск ХГВ при беременности после рождения ребенка с неонатальной волчанкой (НЛ), матери, у которых в анамнезе были дети, больные НЛ, являются целевой группой для исследования. В расчетах размера выборки используется двухэтапный оптимальный план Саймона. Основываясь на двустороннем уровне значимости 0,05, мощности 90%, чтобы показать снижение риска до 5%, учитывая прогноз, что 18% нелеченых субъектов получат некоторую степень ХГВ, на этапе 1 будут зарегистрированы 19 женщин, у которых был предыдущий ребенок с сыпью ХГВ или НЛ должен получать ВВИГ (400 мг/кг ВВИГ каждые 3 недели, всего 5 процедур) с 12-й по 24-ю неделю беременности. Если менее 3 матерей имеют детей с блокадой 2-й или 3-й степени, то на Этап 2 будут зачислены еще 35 матерей (всего = 54 субъекта). ВВИГ будет считаться эффективным и заслуживающим дальнейшего изучения, если менее 6 из 54 субъектов имеют детей с прогрессирующим ХГВ. Вторичные исходы включают блокаду 1-й степени, повреждение миокарда без дефектов проводимости и изолированный эндокардиальный фиброэластоз, оцениваемый по серийным эхокардиограммам плода и ЭКГ при рождении.

Задача 2 будет касаться: а) влияния ВВИГ на титр и подкласс антител; б) генетические полиморфизмы рецептора Fc гамма (FcgR) и фактора активации тромбоцитов ацетилгидролазы и их потенциальная связь с реакцией на ВВИГ; в) положительно ли коррелирует снижение анти-La-антител с уровнем анти-La-антиидиотипических антител; d) блокирует ли ВВИГ экспрессию маркеров активации на макрофагах человека после заражения опсонизированными апоптотическими кардиоцитами и положительно ли это коррелирует с повышенной экспрессией ингибирующего Fc-рецептора, FcgRIIb.

Таким образом, ВВИГ является многообещающим средством, которое может оказывать действие на нескольких уровнях патологического каскада к опосредованному антителами ХГВ.