Preventivní IVIG terapie pro vrozenou srdeční blokádu (PITCH)

Snad nejsilnější klinickou asociací s autoprotilátkami proti SSA/Ro-SSB/La je vývoj vrozené srdeční blokády (CHB) u potomků, což je alarmující vyhlídka, které čelí 2 % primigravidních matek s těmito protilátkami. Míra opakování se blíží 20 %. Onemocnění může postupovat rychle, s pokročilým blokem a život ohrožující kardiomyopatií pozorovanou méně než 2 týdny od normálního sinusového rytmu. Jakmile je identifikována (úplná) blokáda 3. stupně, nebylo nikdy dosaženo reverze, navzdory dexametazonu. To dává biologický smysl, protože charakteristickou lézí je fibróza atrioventrikulárního uzlu. Strategie zaměřené na prevenci onemocnění tedy mají vysokou prioritu. Ačkoli exprese onemocnění u plodu vyžaduje další faktory k zesílení kaskády fibrózy, mateřské anti-Ro/La protilátky jsou nezbytné. V souladu s tím je eliminace vystavení plodu těmto protilátkám rozumným a důležitým přístupem. Intravenózní imunoglobulin (IVIG) je obzvláště vzrušující ve svém potenciálu nejen snižovat hladiny mateřských protilátek (což není dosaženo glukokortikoidy nebo imunosupresí), ale ve skutečnosti ovlivňovat efektorové mechanismy v samotném plodu. Cílem 1 je klinická studie k posouzení účinnosti IVIG v prevenci CHB. Důkaz účinnosti je náročný, protože CHB se vyskytuje pouze u 2 % prvních těhotenství anti-Ro/La+ žen. Avšak vzhledem k 10násobně vyššímu riziku CHB v těhotenství po narození dítěte s neonatálním lupusem (NL), jsou cílovou populací pro studii matky s předchozími dětmi postiženými NL. Výpočty velikosti vzorku využívají Simonův 2-stupňový optimální návrh. Na základě oboustranné hladiny významnosti 0,05, síly 90 % pro prokázání snížení rizika na 5 % za předpokladu, že 18 % neléčených subjektů dostane určitý stupeň CHB, do fáze 1 bude zařazeno 19 žen, které měly předchozí dítě s CHB nebo NL vyrážkou, dostávat IVIG (400 mg/kg IVIG každé 3 týdny, celkem 5 ošetření) od 12. do 24. týdne těhotenství. Pokud mají děti s blokem 2. nebo 3. stupně méně než 3 matky, bude do 2. stupně zapsáno dalších 35 matek (celkem = 54 předmětů). IVIG bude považován za účinný a hodný dalšího studia, pokud méně než 6 z 54 subjektů má dítě s pokročilou CHB. Sekundární výsledky zahrnují blok 1. stupně, poranění myokardu bez poruch vedení a izolovanou endokardiální fibroelastózu hodnocenou sériovými fetálními echokardiogramy a EKG při narození.

Cíl 2 se bude týkat: a) účinku IVIG na titr protilátek a podtřídu; b) genetické polymorfismy v Fc gama receptoru (FcgR) a acetylhydroláze faktoru aktivujícího destičky a jejich potenciální asociace s odpovědí na IVIG; c) zda pokles anti-La protilátek pozitivně koreluje s hladinou anti-La antiidiotypických protilátek; d) zda IVIG blokuje expresi aktivačních markerů na lidských makrofázích po stimulaci opsonizovanými apoptotickými kardiocyty a zda to pozitivně koreluje se zvýšenou expresí inhibičního Fc receptoru, FcgRIIb.

Stručně řečeno, IVIG je slibná látka, která může mít účinky na několika úrovních patologické kaskády na protilátkami zprostředkovanou CHB.