Terapia preventiva IVIG per blocco cardiaco congenito (PITCH)

Forse l'associazione clinica più forte con gli autoanticorpi contro SSA/Ro-SSB/La è lo sviluppo di blocco cardiaco congenito (CHB) in una prole, una prospettiva allarmante di fronte al 2% delle madri primigravid con questi anticorpi. I tassi di recidiva si avvicinano al 20%. La malattia può progredire rapidamente, con blocco avanzato e cardiomiopatia pericolosa per la vita osservata a meno di 2 settimane dal normale ritmo sinusale. Una volta identificato il blocco di 3° grado (completo), l'inversione non è mai stata raggiunta, nonostante il desametasone. Ciò ha un senso biologico poiché la lesione caratteristica è la fibrosi del nodo atrioventricolare. Pertanto, le strategie volte a prevenire le malattie assumono un'elevata priorità. Sebbene l'espressione della malattia nel feto richieda ulteriori fattori per amplificare la cascata verso la fibrosi, sono necessari anticorpi materni anti-Ro/La. Di conseguenza, l'eliminazione dell'esposizione fetale a questi anticorpi è un approccio valido e importante. L'immunoglobulina endovenosa (IVIG) è particolarmente eccitante nel suo potenziale non solo per abbassare i livelli di anticorpi materni (cosa che non si ottiene con glucocorticoidi o immunosoppressione), ma in realtà per influenzare i meccanismi effettori nel feto stesso. L'obiettivo 1 è uno studio clinico per valutare l'efficacia delle IVIG nella prevenzione della CHB. La prova dell'efficacia è impegnativa poiché la CHB si verifica solo nel 2% delle prime gravidanze di donne anti-Ro/La+. Tuttavia, dato il rischio 10 volte più elevato di CHB in una gravidanza dopo la nascita di un bambino con lupus neonatale (NL), le madri con precedenti figli affetti da NL sono la popolazione target per lo studio. I calcoli delle dimensioni del campione utilizzano il design ottimale a 2 stadi di Simon. Sulla base di un livello di significatività a due code di 0,05, una potenza del 90% per mostrare una riduzione del rischio al 5% data la previsione che il 18% dei soggetti non trattati otterrà un certo grado di CHB, la fase 1 arruolerà 19 donne che hanno avuto un precedente figlio con CHB o NL rash, a ricevere IVIG (400 mg/kg di IVIG ogni 3 settimane per un totale di 5 trattamenti) dalla settimana 12 alla 24 di gestazione. Se meno di 3 madri hanno figli con blocco di 2° o 3° grado, verranno iscritte alla Fase 2 ulteriori 35 madri (totale = 54 soggetti). IVIG sarà considerato efficace e degno di ulteriori studi se meno di 6 soggetti su 54 hanno un figlio con CHB avanzato. Gli esiti secondari includono blocco di 1° grado, lesioni miocardiche in assenza di difetti di conduzione e fibroelastosi endocardica isolata valutata mediante ecocardiogrammi fetali seriali ed ECG alla nascita.

L'obiettivo 2 riguarderà: a) l'effetto dell'IVIG sul titolo anticorpale e sulla sottoclasse; b) polimorfismi genetici nel recettore Fc gamma (FcgR) e fattore attivante piastrinico acetilidrolasi e loro potenziale associazione con la risposta alle IVIG; c) se una diminuzione degli anticorpi anti-La correla positivamente con il livello di anticorpi anti-La antiidiotipici; d) se IVIG blocca l'espressione dei marcatori di attivazione sui macrofagi umani dopo stimolazione con cardiociti apoptotici opsonizzati e se questo si correla positivamente con l'aumentata espressione del recettore Fc inibitorio, FcgRIIb.

In sintesi, l'IVIG è un agente promettente che può avere effetti a diversi livelli della cascata patologica verso la CHB mediata da anticorpi.