先天性心脏传导阻滞的预防性 IVIG 治疗 (PITCH)

也许与针对 SSA/Ro-SSB/La 的自身抗体最强的临床关联是后代发生先天性心脏传导阻滞 (CHB)，2% 的初产母亲具有这些抗体，这是一个令人担忧的前景。 复发率接近 20%。 疾病进展迅速，在正常窦性心律后不到 2 周可观察到晚期传导阻滞和危及生命的心肌病。 一旦确定了 3 度（完全）阻滞，尽管使用了地塞米松，但从未实现逆转。 这具有生物学意义，因为标志性病变是房室结纤维化。 因此，旨在预防疾病的策略具有高度优先性。 尽管胎儿的疾病表达需要额外的因素来放大纤维化的级联反应，但母体抗 Ro/La 抗体是必需的。 因此，消除胎儿对这些抗体的接触是一种可靠且重要的方法。 静脉注射免疫球蛋白 (IVIG) 尤其令人兴奋，因为它不仅可以降低母体抗体水平（糖皮质激素或免疫抑制无法实现），而且实际上还可以影响胎儿本身的效应机制。 目标 1 是一项评估 IVIG 预防 CHB 疗效的临床试验。 有效性证明具有挑战性，因为 CHB 仅发生在 2% 的抗 Ro/La+ 女性首次怀孕中。 然而，鉴于新生儿狼疮 (NL) 患儿出生后妊娠患 CHB 的风险高 10 倍，因此有既往受 NL 影响儿童的母亲是研究的目标人群。 样本量计算采用 Simon 的两阶段优化设计。 基于 0.05 的双侧显着性水平，90% 的功效显示风险降低至 5%，因为预测 18% 的未治疗受试者将患上某种程度的 CHB，第 1 阶段将招募 19 名患有慢性乙型肝炎的女性既往患有 CHB 或 NL 皮疹的孩子，从妊娠第 12 周到第 24 周接受 IVIG（每 3 周 400 mg/kg IVIG，共 5 次治疗）。 如果少于 3 名母亲的孩子患有 2 度或 3 度阻滞，则将在第 2 阶段额外招募 35 名母亲（总共 = 54 名受试者）。 如果 54 名受试者中少于 6 名儿童患有晚期 CHB，则 IVIG 将被认为是有效的并且值得进一步研究。 次要结果包括 1 度传导阻滞、不存在传导缺陷的心肌损伤和通过连续胎儿超声心动图和出生时心电图评估的孤立的心内膜弹力纤维增生症。

目标 2 将解决：a) IVIG 对抗体滴度和亚类的影响； b) Fc γ 受体 (FcgR) 和血小板活化因子乙酰水解酶的遗传多态性及其与 IVIG 反应的潜在关联； c) 抗-La 抗体的减少是否与抗-La 抗独特型抗体水平呈正相关； d) 在用调理过的凋亡心肌细胞攻击后，IVIG 是否会阻断人巨噬细胞上活化标志物的表达，以及这是否与抑制性 Fc 受体 FcgRIIb 的表达增加呈正相关。

总之，IVIG 是一种很有前途的药物，可能在抗体介导的 CHB 的多个病理级联水平上产生影响。