Forebyggende IVIG-terapi for medfødt hjerteblok (PITCH)

Den måske stærkeste kliniske sammenhæng med autoantistoffer mod SSA/Ro-SSB/La er udviklingen af ​​medfødt hjerteblok (CHB) hos et afkom, en alarmerende udsigt, som 2% af primigravide mødre står over for med disse antistoffer. Gentagelsesraten nærmer sig 20 %. Sygdommen kan udvikle sig hurtigt, med fremskreden blokering og livstruende kardiomyopati observeret mindre end 2 uger fra normal sinusrytme. Når først 3. grads (komplet) blokering er identificeret, er reversering aldrig blevet opnået på trods af dexamethason. Dette giver biologisk mening, da signaturlæsionen er fibrose af den atrioventrikulære knude. Derfor har strategier, der sigter på at forebygge sygdom, høj prioritet. Selvom sygdomsekspression i fosteret kræver yderligere faktorer for at amplificere kaskaden til fibrose, er moderlige anti-Ro/La-antistoffer nødvendige. Derfor er eliminering af føtal eksponering for disse antistoffer en sund og vigtig tilgang. Intravenøst ​​immunglobulin (IVIG) er særligt spændende i sit potentiale, ikke kun til at sænke maternelle antistofniveauer (hvilket ikke opnås med glukokortikoider eller immunsuppression), men faktisk til at påvirke effektormekanismer i selve fosteret. Mål 1 er et klinisk forsøg til at vurdere effektiviteten af ​​IVIG til at forebygge CHB. Bevis for effekt er udfordrende, da CHB kun forekommer i 2% af de første graviditeter af anti-Ro/La+ kvinder. Men i betragtning af den 10 gange højere risiko for CHB i en graviditet efter fødslen af ​​et barn med neonatal lupus (NL), er mødre med tidligere NL-ramte børn målgruppen for undersøgelsen. Prøvestørrelsesberegninger anvender Simons 2-trins optimale design. Baseret på et 2-sidet signifikansniveau på 0,05, en styrke på 90 % til at vise reduktion af risiko til 5 % givet forudsigelsen om, at 18 % af ubehandlede forsøgspersoner vil få en vis grad af CHB, vil trin 1 indskrive 19 kvinder, der har haft en tidligere barn med CHB- eller NL-udslæt, til at modtage IVIG (400 mg/kg IVIG hver 3. uge i i alt 5 behandlinger) fra uge 12 til 24 af svangerskabet. Hvis færre end 3 mødre har børn med 2. eller 3. grads blokering, så vil yderligere 35 mødre blive tilmeldt trin 2 (i alt = 54 fag). IVIG vil blive betragtet som effektiv og værdig til yderligere undersøgelse, hvis færre end 6 ud af 54 forsøgspersoner har et barn med fremskreden CHB. Sekundære resultater omfatter 1. grads blokering, myokardieskade uden ledningsdefekter og isoleret endokardiefibroelastose vurderet ved serielle føtale ekkokardiogrammer og EKG ved fødslen.

Mål 2 vil omhandle: a) virkningen af ​​IVIG på antistoftiter og underklasse; b) genetiske polymorfier i Fc gamma-receptor (FcgR) og blodpladeaktiverende faktor acetylhydrolase og deres potentielle association med respons på IVIG; c) om et fald i anti-La-antistoffer positivt korrelerer med niveauet af anti-La antiidiotypiske antistoffer; d) om IVIG blokerer ekspression af aktiveringsmarkører på humane makrofager efter challenge med opsoniserede apoptotiske kardiocytter, og om dette positivt korrelerer med øget ekspression af den inhiberende Fc-receptor, FcgRIIb.

I sum er IVIG et lovende middel, der kan have virkninger på flere niveauer af den patologiske kaskade til antistof-medieret CHB.