Förebyggande IVIG-terapi för medfött hjärtblock (PITCH)

Det kanske starkaste kliniska sambandet med autoantikroppar mot SSA/Ro-SSB/La är utvecklingen av medfödda hjärtblock (CHB) hos en avkomma, en alarmerande utsikt som står inför 2% av primigravida mödrar med dessa antikroppar. Återfallsfrekvensen närmar sig 20 %. Sjukdomen kan utvecklas snabbt, med framskriden blockering och livshotande kardiomyopati som observeras mindre än 2 veckor från normal sinusrytm. När 3:e gradens (fullständiga) blockering väl har identifierats har reversering aldrig uppnåtts, trots dexametason. Detta är biologiskt meningsfullt eftersom signaturskadan är fibros i den atrioventrikulära noden. Därför har strategier som syftar till att förebygga sjukdom hög prioritet. Även om sjukdomsuttryck hos fostret kräver ytterligare faktorer för att förstärka kaskaden till fibros, är moderns anti-Ro/La-antikroppar nödvändiga. Följaktligen är eliminering av fostrets exponering för dessa antikroppar ett sunt och viktigt tillvägagångssätt. Intravenöst immunglobulin (IVIG) är särskilt spännande i sin potential att inte bara sänka maternal antikroppsnivåer (vilket inte uppnås med glukokortikoider eller immunsuppression), utan faktiskt att påverka effektormekanismer i själva fostret. Syfte 1 är en klinisk prövning för att bedöma effektiviteten av IVIG för att förebygga CHB. Bevis på effekt är utmanande eftersom CHB förekommer i endast 2 % av de första graviditeterna av anti-Ro/La+ kvinnor. Men med tanke på den 10 gånger högre risken för CHB under en graviditet efter födelsen av ett barn med neonatal lupus (NL), är mödrar med tidigare NL-drabbade barn målpopulationen för studien. Provstorleksberäkningar använder Simons 2-stegs optimala design. Baserat på en 2-sidig signifikansnivå på 0,05, en förmåga på 90 % att visa riskreduktion till 5 % givet förutsägelsen att 18 % av obehandlade patienter kommer att få någon grad av CHB, kommer steg 1 att registrera 19 kvinnor som har haft en tidigare barn med CHB- eller NL-utslag, att få IVIG (400 mg/kg IVIG var 3:e vecka för totalt 5 behandlingar) från vecka 12 till 24 av graviditeten. Om färre än 3 mammor har barn med 2:a eller 3:e gradens blockering, kommer ytterligare 35 mödrar att skrivas in i Steg 2 (totalt = 54 ämnen). IVIG kommer att anses vara effektivt och värt att studera vidare om färre än 6 av 54 försökspersoner har ett barn med avancerad CHB. Sekundära utfall inkluderar 1:a gradens blockering, myokardskada frånvarande ledningsdefekter och isolerad endokardiell fibroelastos, utvärderad med seriella fosterekokardiogram och EKG vid födseln.

Mål 2 kommer att behandla: a) effekten av IVIG på antikroppstiter och underklass; b) genetiska polymorfismer i Fc gammareceptor (FcgR) och trombocytaktiverande faktor acetylhydrolas och deras potentiella association med svar på IVIG; c) om en minskning av anti-La-antikroppar positivt korrelerar med nivån av anti-La antiidiotypiska antikroppar; d) om IVIG blockerar uttryck av aktiveringsmarkörer på humana makrofager efter utmaning med opsoniserade apoptotiska kardiocyter och om detta positivt korrelerar med ökat uttryck av den hämmande Fc-receptorn, FcgRIIb.

Sammanfattningsvis är IVIG ett lovande medel som kan ha effekter på flera nivåer av den patologiska kaskaden till antikroppsmedierad CHB.