Präventive IVIG-Therapie bei angeborenem Herzblock (PITCH)

Die vielleicht stärkste klinische Assoziation mit Autoantikörpern gegen SSA/Ro-SSB/La ist die Entwicklung eines angeborenen Herzblocks (CHB) bei einem Nachwuchs, eine alarmierende Aussicht, der 2 % der erstgeborenen Mütter mit diesen Antikörpern gegenüberstehen. Die Rezidivraten nähern sich 20 %. Die Krankheit kann schnell fortschreiten, wobei ein fortgeschrittener Block und eine lebensbedrohliche Kardiomyopathie weniger als 2 Wochen nach dem normalen Sinusrhythmus beobachtet werden. Sobald eine (vollständige) Blockade 3. Grades identifiziert wurde, wurde trotz Dexamethason nie eine Umkehrung erreicht. Dies ist biologisch sinnvoll, da die charakteristische Läsion die Fibrose des atrioventrikulären Knotens ist. Daher nehmen Strategien zur Krankheitsprävention einen hohen Stellenwert ein. Obwohl die Krankheitsausprägung im Fötus zusätzliche Faktoren erfordert, um die Kaskade zur Fibrose zu verstärken, sind mütterliche Anti-Ro/La-Antikörper notwendig. Dementsprechend ist die Eliminierung der fötalen Exposition gegenüber diesen Antikörpern ein vernünftiger und wichtiger Ansatz. Intravenöses Immunglobulin (IVIG) ist besonders aufregend in seinem Potenzial, nicht nur die mütterlichen Antikörperspiegel zu senken (was nicht mit Glukokortikoiden oder Immunsuppression erreicht wird), sondern tatsächlich Effektormechanismen im Fötus selbst zu beeinflussen. Ziel 1 ist eine klinische Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von IVIG bei der Prävention von CHB. Der Wirksamkeitsnachweis ist schwierig, da CHB nur bei 2 % der ersten Schwangerschaften von Anti-Ro/La+-Frauen auftritt. Angesichts des 10-fach höheren CHB-Risikos in einer Schwangerschaft nach der Geburt eines Kindes mit neonatalem Lupus (NL) sind Mütter mit früheren NL-betroffenen Kindern die Zielpopulation für die Studie. Berechnungen der Stichprobengröße verwenden das zweistufige optimale Design von Simon. Basierend auf einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05, einer Aussagekraft von 90 %, um eine Verringerung des Risikos auf 5 % zu zeigen, vorausgesetzt, dass 18 % der unbehandelten Probanden einen gewissen Grad an CHB bekommen werden, werden in Stufe 1 19 Frauen aufgenommen, die a vorheriges Kind mit CHB- oder NL-Ausschlag, um IVIG (400 mg/kg IVIG alle 3 Wochen für insgesamt 5 Behandlungen) von der 12. bis 24. Schwangerschaftswoche zu erhalten. Haben weniger als 3 Mütter Kinder mit Block 2. oder 3. Grad, werden zusätzlich 35 Mütter in Stufe 2 eingeschrieben (insgesamt = 54 Fächer). IVIG gilt als wirksam und einer weiteren Untersuchung würdig, wenn weniger als 6 von 54 Probanden ein Kind mit fortgeschrittener CHB haben. Zu den sekundären Ergebnissen gehören ein Block 1. Grades, eine Myokardverletzung ohne Leitungsdefekte und eine isolierte endokardiale Fibroelastose, wie durch serielle fötale Echokardiogramme und EKG bei der Geburt beurteilt.

Ziel 2 befasst sich mit: a) der Wirkung von IVIG auf den Antikörpertiter und die Unterklasse; b) genetische Polymorphismen des Fc-Gamma-Rezeptors (FcgR) und der Thrombozyten-aktivierenden Faktor-Acetylhydrolase und ihre potenzielle Assoziation mit der Reaktion auf IVIG; c) ob eine Abnahme der Anti-La-Antikörper positiv mit dem Spiegel an antiidiotypischen Anti-La-Antikörpern korreliert; d) ob IVIG die Expression von Aktivierungsmarkern auf menschlichen Makrophagen nach Challenge mit opsonisierten apoptotischen Kardiozyten blockiert und ob dies positiv mit einer erhöhten Expression des inhibitorischen Fc-Rezeptors, FcgRIIb, korreliert.

Zusammenfassend ist IVIG ein vielversprechender Wirkstoff, der auf mehreren Ebenen der pathologischen Kaskade zu Antikörper-vermittelter CHB wirken kann.