Profilaktyczna terapia IVIG w przypadku wrodzonego bloku serca (PITCH)

Być może najsilniejszym klinicznym powiązaniem z autoprzeciwciałami przeciwko SSA/Ro-SSB/La jest rozwój wrodzonego bloku serca (CHB) u potomstwa, alarmująca perspektywa, przed którą stoi 2% pierworodnych matek z tymi przeciwciałami. Wskaźniki nawrotów zbliżają się do 20%. Choroba może postępować szybko, z zaawansowanym blokiem i zagrażającą życiu kardiomiopatią obserwowaną w mniej niż 2 tygodnie od prawidłowego rytmu zatokowego. Po zidentyfikowaniu (całkowitego) bloku trzeciego stopnia, pomimo stosowania deksametazonu, nigdy nie osiągnięto odwrócenia. Ma to sens biologiczny, ponieważ charakterystyczną zmianą jest zwłóknienie węzła przedsionkowo-komorowego. Tak więc strategie mające na celu zapobieganie chorobom nabierają wysokiego priorytetu. Chociaż ekspresja choroby u płodu wymaga dodatkowych czynników, aby wzmocnić kaskadę zwłóknienia, konieczne są matczyne przeciwciała anty-Ro/La. W związku z tym wyeliminowanie ekspozycji płodu na te przeciwciała jest rozsądnym i ważnym podejściem. Dożylna immunoglobulina (IVIG) jest szczególnie ekscytująca ze względu na swój potencjał nie tylko do obniżania poziomu przeciwciał matczynych (czego nie osiąga się za pomocą glukokortykoidów lub immunosupresji), ale w rzeczywistości do wpływania na mechanizmy efektorowe w samym płodzie. Cel 1 to badanie kliniczne mające na celu ocenę skuteczności IVIG w zapobieganiu CHB. Dowód skuteczności jest trudny, ponieważ CHB występuje tylko w 2% pierwszych ciąż kobiet anty-Ro/La+. Jednak biorąc pod uwagę 10-krotnie wyższe ryzyko CHB w ciąży po urodzeniu dziecka z toczniem noworodkowym (NL), matki z dziećmi dotkniętymi wcześniej NL są populacją docelową do badań. Obliczenia wielkości próby wykorzystują 2-stopniowy optymalny projekt Simona. W oparciu o dwustronny poziom istotności 0,05, moc 90%, aby wykazać zmniejszenie ryzyka do 5%, biorąc pod uwagę przewidywania, że ​​18% nieleczonych pacjentów będzie miało pewien stopień CHB, etap 1 obejmie 19 kobiet, które miały poprzednie dziecko z wysypką CHB lub NL, aby otrzymać IVIG (400 mg/kg IVIG co 3 tygodnie, w sumie 5 zabiegów) od 12 do 24 tygodnia ciąży. Jeżeli mniej niż 3 matki mają dzieci z blokadą II lub III stopnia, to do II etapu zapisanych zostanie dodatkowo 35 matek (łącznie = 54 osoby). IVIG zostanie uznane za skuteczne i warte dalszych badań, jeśli mniej niż 6 z 54 badanych ma dziecko z zaawansowaną CHB. Drugorzędowe wyniki obejmują blok I stopnia, uszkodzenie mięśnia sercowego bez wad przewodzenia oraz izolowaną włóknistość wsierdzia ocenianą na podstawie seryjnych echokardiogramów płodu i EKG po urodzeniu.

Cel 2 będzie dotyczył: a) wpływu IVIG na miano i podklasę przeciwciał; b) polimorfizmy genetyczne receptora Fc gamma (FcgR) i acetylohydrolazy czynnika aktywującego płytki krwi oraz ich potencjalny związek z odpowiedzią na IVIG; c) czy spadek przeciwciał anty-La dodatnio koreluje z poziomem przeciwciał antyidiotypowych anty-La; d) czy IVIG blokuje ekspresję markerów aktywacji na ludzkich makrofagach po prowokacji opsonizowanymi apoptotycznymi kardiocytami i czy pozytywnie koreluje to ze zwiększoną ekspresją hamującego receptora Fc, FcgRIIb.

Podsumowując, IVIG jest obiecującym środkiem, który może mieć działanie na kilku poziomach kaskady patologicznej do CHB, w którym pośredniczą przeciwciała.