Forebyggende IVIG-terapi for medfødt hjerteblokk (PITCH)

Den kanskje sterkeste kliniske assosiasjonen med autoantistoffer mot SSA/Ro-SSB/La er utviklingen av medfødt hjerteblokk (CHB) hos et avkom, et alarmerende prospekt som står overfor 2 % av primigravide mødre med disse antistoffene. Gjentaksraten nærmer seg 20 %. Sykdommen kan utvikle seg raskt, med avansert blokkering og livstruende kardiomyopati observert mindre enn 2 uker fra normal sinusrytme. Når 3. grads (fullstendig) blokkering er identifisert, har reversering aldri blitt oppnådd, til tross for deksametason. Dette gir biologisk mening siden signaturlesjonen er fibrose i den atrioventrikulære noden. Derfor har strategier rettet mot å forebygge sykdom høy prioritet. Selv om sykdomsuttrykk i fosteret krever ytterligere faktorer for å forsterke kaskaden til fibrose, er mors anti-Ro/La-antistoffer nødvendig. Følgelig er eliminering av fostereksponering for disse antistoffene en god og viktig tilnærming. Intravenøst ​​immunglobulin (IVIG) er spesielt spennende i sitt potensial ikke bare til å senke maternelle antistoffnivåer (som ikke oppnås med glukokortikoider eller immunsuppresjon), men faktisk til å påvirke effektormekanismer i selve fosteret. Mål 1 er en klinisk studie for å vurdere effekten av IVIG for å forebygge CHB. Bevis på effekt er utfordrende siden CHB forekommer i bare 2 % av de første svangerskapene til anti-Ro/La+ kvinner. Gitt den 10 ganger høyere risikoen for CHB i en graviditet etter fødselen av et barn med neonatal lupus (NL), er imidlertid mødre med tidligere NL-påvirkede barn målpopulasjonen for studien. Prøvestørrelsesberegninger bruker Simons 2-trinns optimale design. Basert på et 2-sidig signifikansnivå på 0,05, en kraft på 90 % til å vise risikoreduksjon til 5 % gitt spådommen om at 18 % av ubehandlede forsøkspersoner vil få en viss grad av CHB, vil trinn 1 registrere 19 kvinner som har hatt en tidligere barn med CHB- eller NL-utslett, for å få IVIG (400 mg/kg IVIG hver 3. uke for totalt 5 behandlinger) fra uke 12 til 24 av svangerskapet. Hvis færre enn 3 mødre har barn med 2. eller 3. grads blokkering, vil ytterligere 35 mødre bli registrert i trinn 2 (totalt = 54 fag). IVIG vil bli ansett som effektiv og verdig til videre studier hvis færre enn 6 av 54 forsøkspersoner har et barn med avansert CHB. Sekundære utfall inkluderer 1. grads blokkering, myokardskade fraværende ledningsdefekter og isolert endokardiell fibroelastose vurdert ved serielle føtale ekkokardiogrammer og EKG ved fødsel.

Mål 2 vil ta for seg: a) effekten av IVIG på antistofftiter og underklasse; b) genetiske polymorfismer i Fc gammareseptor (FcgR) og blodplateaktiverende faktor acetylhydrolase og deres potensielle assosiasjon med respons på IVIG; c) om en reduksjon i anti-La-antistoffer korrelerer positivt med nivået av anti-La antiidiotypiske antistoffer; d) om IVIG blokkerer ekspresjon av aktiveringsmarkører på humane makrofager etter utfordring med opsoniserte apoptotiske kardiocytter og om dette positivt korrelerer med økt ekspresjon av den hemmende Fc-reseptoren, FcgRIIb.

I sum er IVIG et lovende middel som kan ha effekter på flere nivåer av den patologiske kaskaden til antistoffmediert CHB.