Étude du méthotrexate dans le lupus érythémateux (SMILE)

Le LES est une maladie auto-immune et inflammatoire systémique chronique. Environ 65 % des patients développent un LES entre 16 et 55 ans, et il est 8 à 10 fois plus fréquent chez les femmes. La prévalence globale est estimée à 40-50 pour 100 000 personnes aux États-Unis. Le LED comprend généralement des périodes de rémission et des poussées. Les manifestations systémiques du LED comprennent la fatigue, la fièvre, l'arthralgie, la perte de poids et les éruptions cutanées. La progression de la maladie est variable et imprévisible d'un individu à l'autre. Le traitement vise à prévenir les dommages dus à l'inflammation des tissus impliqués. Les décès surviennent principalement à la suite d'infections systémiques graves et d'insuffisance rénale. De plus, les patients atteints de LED de longue date sous stéroïdes chroniques peuvent succomber à des complications athérosclérotiques telles que l'infarctus du myocarde.

Le pilier du traitement des manifestations aiguës de la maladie est les stéroïdes, en particulier la prednisone. Une fois commencé, il est difficile de réduire ou d'arrêter le traitement sans nouvelles poussées ou arrêt sévère des stéroïdes. Les études longitudinales dans le LES ne permettent pas de dissocier la morbidité causée par la maladie de celle causée par l'utilisation prolongée de stéroïdes.

Objectifs spécifiques:

1. Mesurer l'efficacité, la sécurité et la tolérance du méthotrexate avec acide folique par rapport au placebo avec acide folique.
2. Mesurer les effets d'épargne des stéroïdes du méthotrexate dans le LED
3. Effectuer une analyse coût-efficacité et une analyse coût-utilité du méthotrexate avec de l'acide folique en utilisant des mesures génériques et spécifiques de l'état de santé de la maladie.

Qualification pour l'étude:

Une fois le consentement éclairé écrit obtenu, les sujets auront une visite de dépistage et des évaluations de laboratoire effectuées pour déterminer s'ils sont admissibles à l'étude. Un patient est inscrit à l'étude une fois que tous les critères d'éligibilité sont remplis. Aucun changement de dosage de prednisone, d'AINS ou de plaquenil ne sera autorisé entre les visites de dépistage et de qualification.

Attribution du traitement :

Une fois qualifiés pour l'étude, les sujets seront répartis au hasard pour recevoir l'un des deux traitements : un placebo avec de l'acide folique 2,5 mg/jour sauf le jour où ils prennent du méthotrexate ou un placebo, ou du méthotrexate aux doses décrites ci-dessous avec de l'acide folique 2,5 mg/jour sauf le jour où le méthotrexate ou le placebo est pris.

Période de traitement : tous les patients recevront le médicament à l'étude (placebo ou méthotrexate) pendant au moins 12 mois. Si le patient prend des stéroïdes, tous les efforts seront faits pour diminuer la prednisone selon un calendrier. Une poussée nécessitant une augmentation de la dose de stéroïde supérieure à la valeur initiale (dose déterminée par l'investigateur local) sera autorisée. Si une deuxième poussée se produit, cela signifiera l'arrêt de l'essai. Il y aura une phase ouverte à la fin de l'essai au cours de laquelle ceux qui répondent favorablement au méthotrexate et ceux sous placebo se verront proposer de continuer ou de commencer le méthotrexate pendant 6 mois.

Formulation du médicament, voie d'administration, posologie et durée :

Méthotrexate :

Les patients seront répartis au hasard pour recevoir soit du méthotrexate, soit du MTX-placebo (sauf que la formulation du placebo consiste en 44,00 mg de lactose, 31,00 mg d'amidon de maïs, 2,5 mg d'amidon prégélatinisé, 0,20 mg de polysorbate 80, 1,00 mg de riboflavine, 20,70 mg de cellulose microcristalline, 1,50 mg de stéarate de magnésium et de petites quantités d'eau purifiée et d'hydroxyde de sodium 1N). Il sera donné oralement. Chaque comprimé contient 2,5 mg de méthotrexate ou un placebo de couleur, de taille et de forme équivalentes. Le sujet recevra 3 comprimés de MTX, un incrément de 2,5 mg ou un nombre équivalent de MTX-placebo. Les sujets recevront 3 comprimés de MTX, par incrément de 2,5 mg ou un nombre équivalent de comprimés de MTX-placebo à prendre tous ensemble une fois par semaine pendant 12 mois. Si le patient ne présente pas de symptômes, de signes ou de preuves biologiques de toxicité après 2 semaines, le MTX sera augmenté de 2,5 mg par intervalles de 8 semaines jusqu'à ce que la dose maximale de 0,25 mg/kg/semaine ou 20 mg/semaine soit atteinte. En l'absence de toxicité, le MTX sera poursuivi à cette dose ou à la dose maximale tolérée pendant 12 mois. La dose sera ajustée conformément aux directives de réduction de la toxicité du MTX. À la fin de la période en aveugle, les patients qui ont terminé l'étude en aveugle de 12 mois, qui ont bénéficié du MTX avec FA et qui veulent continuer ou l'essayer (pour ceux qui étaient sous placebo) se verront proposer de continuer dans une étude ouverte. essai d'étiquette de MTX avec FA.

Acide folique:

L'acide folique à la dose de 2,5 mg/jour pendant 6 jours/semaine sera administré précocement à tous les patients. L'acide folique ne sera pas administré le jour de la prise du méthotrexate ou du placebo. l'acide folique est une vitamine qui n'a pas d'activité anti-inflammatoire ou immunosuppressive connue à cette dose et pas de toxicité connue.

Lignes directrices pour la réduction de la dose de méthotrexate en cas de toxicité :

Des directives strictes ont été définies pour l'ajustement de la dose de MTX ou de placebo. Dans chaque centre participant, le médecin qui examinera les tests de laboratoire et ajustera la dose sera différent du médecin qui évaluera l'activité de la maladie et la réponse clinique au traitement. Les deux médecins seront aveuglés par le médicament à l'étude, mais cela est fait à titre de précaution supplémentaire pour protéger l'insu si des tests sanguins suggèrent qu'un patient est sous placebo ou sous MTX.

Essai ouvert :

Les patients qui terminent prématurément l'étude ne seront pas éligibles pour recevoir un traitement supplémentaire avec le MTX dans cette étude de suivi. Le modèle d'essai ouvert sera calqué sur le protocole à l'exception de l'insu. Les patients qui recevaient du MTX se verront proposer la poursuite du traitement avec le même mécanisme de surveillance pendant 6 mois supplémentaires. Ceux qui recevaient du MTX-placebo se verront proposer d'essayer le MTX. À la fin de ces 6 mois, l'essai en ouvert sera terminé.