Studie van methotrexaat bij lupus erythematosus (SMILE)

SLE is een chronische systemische auto-immuun- en ontstekingsziekte. Ongeveer 65% van de patiënten ontwikkelt SLE tussen 16 en 55 jaar, en het komt 8-10 keer vaker voor bij vrouwen. De algemene prevalentie wordt geschat op 40-50 per 100.000 personen in de VS. SLE omvat meestal periodes van remissie en fakkels. Systemische manifestatie van SLE omvat vermoeidheid, koorts, artralgie, gewichtsverlies en huiduitslag. De progressie van de ziekte is variabel en onvoorspelbaar van persoon tot persoon. De behandeling is gericht op het voorkomen van schade door ontsteking van de betrokken weefsels. De dood komt voornamelijk voor door ernstige systemische infecties en nierinsufficiëntie. Bovendien kunnen patiënten met langdurige SLE die chronisch steroïden gebruiken bezwijken aan atherosclerotische complicaties zoals een hartinfarct.

De steunpilaar van de behandeling van acute ziekteverschijnselen zijn steroïden, in het bijzonder prednison. Eenmaal gestart, is het moeilijk om de behandeling te verminderen of stop te zetten zonder nieuwe opflakkeringen of ernstige onthouding van steroïden. Longitudinale studies bij SLE kunnen de door de ziekte veroorzaakte morbiditeit niet loskoppelen van die veroorzaakt door langdurig gebruik van steroïden.

Specifieke doelen:

1. Om de werkzaamheid, veiligheid en tolerantie van methotrexaat met foliumzuur te meten in vergelijking met placebo met foliumzuur.
2. Om de steroïde-sparende effecten van methotrexaat bij SLE te meten
3. Een kosteneffectiviteits- en kostenutiliteitsanalyse uitvoeren van methotrexaat met foliumzuur met gebruikmaking van generieke en ziektespecifieke gezondheidstoestandmetingen.

Kwalificatie voor de studie:

Zodra schriftelijke geïnformeerde toestemming is verkregen, zullen proefpersonen een screeningbezoek ondergaan en laboratoriumevaluaties worden uitgevoerd om te bepalen of zij in aanmerking komen voor het onderzoek. Een patiënt wordt ingeschreven in de studie zodra aan alle geschiktheidscriteria is voldaan. Er is geen wijziging in de dosering van prednison, NSAID's of plaquenil toegestaan ​​tussen screening en kwalificerende bezoeken.

Opdracht van de behandeling:

Na kwalificatie voor het onderzoek worden de proefpersonen willekeurig toegewezen aan een van de volgende twee behandelingen: placebo met foliumzuur 2,5 mg/dag behalve op de dag dat ze methotrexaat of placebo innemen, of methotrexaat in de hieronder beschreven doses met foliumzuur 2,5 mg/dag behalve op de dag waarop methotrexaat of placebo wordt ingenomen.

Behandelingsperiode: Alle patiënten krijgen gedurende minimaal 12 maanden studiemedicatie (placebo of methotrexaat). Als de patiënt steroïden gebruikt, zal alles in het werk worden gesteld om prednison volgens een schema af te bouwen. Eén opflakkering die een hogere dosis steroïde vereist dan de uitgangswaarde (dosis bepaald door de lokale onderzoeker) is toegestaan. Als er een tweede fakkel optreedt, betekent dit dat de proef moet worden stopgezet. Aan het einde van het onderzoek zal er een open fase zijn waarin degenen die positief reageren op methotrexaat en degenen die placebo krijgen, wordt aangeboden om methotrexaat gedurende 6 maanden voort te zetten of te starten.

Geneesmiddelformulering, toedieningsweg, dosering en duur:

methotrexaat:

Patiënten zullen willekeurig worden toegewezen om ofwel methotrexaat of MTX-placebo te krijgen (behalve dat de formulering van de placebo bestaat uit 44,00 mg lactose, 31,00 mg maïszetmeel, 2,5 mg voorverstijfseld zetmeel, 0,20 mg polysorbaat 80, 1,00 mg riboflavine, 20,70 mg). mg microkristallijne cellulose, 1,50 mg magnesiumstearaat en kleine hoeveelheden gezuiverd water en natriumhydroxide 1N). Het zal mondeling worden gegeven. Elke tablet bevat 2,5 mg methotrexaat of een qua kleur, grootte en vorm overeenkomende placebo. De proefpersoon krijgt 3 MTX-tabletten, in stappen van 2,5 mg of een equivalent aantal MTX-placebo's. Proefpersonen zullen 3 MTX-tabletten krijgen, in stappen van 2,5 mg, of een equivalent aantal MTX-placebo-tabletten die ze allemaal samen één keer per week gedurende 12 maanden moeten innemen. Als de patiënt na 2 weken geen symptomen, tekenen of laboratoriumbewijs van toxiciteit vertoont, zal MTX worden verhoogd met 2,5 mg per 8 weken intervallen tot een maximale dosering van 0,25 mg/kg/week of 20 mg/week is bereikt. Bij afwezigheid van toxiciteit zal MTX gedurende 12 maanden worden voortgezet bij die dosis of de maximaal getolereerde dosis. De dosis zal worden aangepast volgens de richtlijnen voor MTX dosisvermindering voor toxiciteit. Aan het einde van de geblindeerde periode zullen die patiënten die de 12 maanden durende geblindeerde studie hebben voltooid, die baat hebben gehad bij MTX met FA en die willen doorgaan of het willen proberen (voor degenen die placebo kregen), worden aangeboden om door te gaan naar een open- labelproef van MTX met FA.

Foliumzuur:

Foliumzuur in een dosis van 2,5 mg/dag gedurende 6 dagen/week zal vroegtijdig aan alle patiënten worden gegeven. Foliumzuur wordt niet gegeven op de dag dat methotrexaat of placebo wordt ingenomen. foliumzuur is een vitamine waarvan bij deze dosis geen ontstekingsremmende of immunosuppressieve werking bekend is en waarvan de toxiciteit niet bekend is.

Richtlijnen voor dosisverlaging methotrexaat voor toxiciteit:

Er zijn strikte richtlijnen opgesteld voor het aanpassen van de dosis MTX of placebo. In elk deelnemend centrum zal de arts die de laboratoriumtests zal beoordelen en de dosis zal aanpassen, anders zijn dan de arts die de ziekteactiviteit en de klinische respons op de behandeling zal beoordelen. Beide artsen zullen blind zijn voor het onderzoeksgeneesmiddel, maar dit wordt gedaan als aanvullende voorzorgsmaatregel om verblinding te voorkomen als uit bloedonderzoek blijkt dat een patiënt placebo of MTX gebruikt.

Open-label proef:

Patiënten die de studie voortijdig beëindigen, komen niet in aanmerking voor verdere behandeling met MTX in deze vervolgstudie. Het open proefmodel zal worden gemodelleerd naar het protocol, met uitzondering van de verblinding. Patiënten die MTX kregen, krijgen nog eens 6 maanden de mogelijkheid om het medicijn voort te zetten met hetzelfde bewakingsmechanisme. Degenen die MTX-placebo kregen, zullen worden aangeboden om MTX te proberen. Aan het einde van deze 6 maanden wordt de open-label proefperiode beëindigd.