Studie methotrexátu u lupus erythematodes (SMILE)

SLE je chronické systémové autoimunitní a zánětlivé onemocnění. Přibližně u 65 % pacientů se SLE rozvine mezi 16. a 55. rokem věku a u žen je 8-10krát častější. Celková prevalence se v USA odhaduje na 40-50 na 100 000 jedinců. SLE typicky zahrnuje období remise a vzplanutí. Systémové projevy SLE zahrnují únavu, horečku, artralgii, ztrátu hmotnosti a kožní vyrážku. Progrese onemocnění je variabilní a nepředvídatelná od jednoho jedince k druhému. Léčba je zaměřena na prevenci poškození v důsledku zánětu postižených tkání. Smrt nastává především v důsledku těžkých systémových infekcí a renální insuficience. Kromě toho mohou pacienti s dlouhodobým SLE na chronickém užívání steroidů podlehnout aterosklerotickým komplikacím, jako je infarkt myokardu.

Základem léčby akutních projevů onemocnění jsou steroidy, zejména prednison. Jakmile je zahájena, je obtížné snížit nebo ukončit léčbu bez nových vzplanutí nebo závažného vysazení steroidů. Longitudinální studie u SLE nemohou oddělit morbiditu způsobenou nemocí od nemocnosti způsobené dlouhodobým užíváním steroidů.

Specifické cíle:

1. Měřit účinnost, bezpečnost a toleranci methotrexátu s kyselinou listovou ve srovnání s placebem s kyselinou listovou.
2. Měřit steroidy šetřící účinky methotrexátu u SLE
3. Provést analýzu nákladové efektivnosti a užitné hodnoty methotrexátu s kyselinou listovou za použití generických a chorobně specifických opatření zdravotního stavu.

Kvalifikace ke studiu:

Jakmile je získán písemný informovaný souhlas, subjekty podstoupí screeningovou návštěvu a provede se laboratorní hodnocení, aby se určilo, zda se kvalifikují pro studii. Pacient je zařazen do studie, jakmile jsou splněna všechna kritéria způsobilosti. Mezi screeningem a kvalifikačními návštěvami nebude povolena žádná změna dávkování prednisonu, NSAID nebo plaquenilu.

Přiřazení ošetření:

Po kvalifikaci do studie budou subjekty náhodně rozděleny tak, aby dostávaly jednu ze dvou léčeb: placebo s kyselinou listovou 2,5 mg/den s výjimkou dne, kdy užívali methotrexát nebo placebo, nebo methotrexát v dávkách popsaných níže s kyselinou listovou 2,5 mg/den s výjimkou v den užívání methotrexátu nebo placeba.

Období léčby: Všichni pacienti budou dostávat studijní medikaci (placebo nebo methotrexát) po dobu alespoň 12 měsíců. Pokud je pacient na steroidech, vynaloží veškeré úsilí ke snížení prednisonu podle plánu. Bude povoleno jedno vzplanutí vyžadující zvýšení dávky steroidu vyšší než výchozí (dávka stanovená místním vyšetřovatelem). Pokud dojde k druhému vzplanutí, bude to znamenat zastavení soudu. Na konci studie bude otevřená fáze, během níž bude těm, kteří příznivě reagují na methotrexát a těm, kteří užívají placebo, nabídnuto buď pokračovat, nebo začít s methotrexátem po dobu 6 měsíců.

Složení léku, způsob podání, dávkování a trvání:

metotrexát:

Pacienti budou náhodně rozděleni tak, aby dostávali buď methotrexát, nebo MTX-placebo (kromě formulace placeba sestává z 44,00 mg laktózy, 31,00 mg kukuřičného škrobu, 2,5 mg předbobtnalého škrobu, 0,20 mg polysorbátu 80, 1,00 mg riboflavinu, 22 mg mikrokrystalické celulózy, 1,50 mg stearanu hořečnatého a malá množství čištěné vody a 1N hydroxidu sodného). Bude podán ústně. Jedna tableta obsahuje 2,5 mg metotrexátu nebo ekvivalentní placebo barvy, velikosti a tvaru. Subjektu budou podány 3 tablety MTX, přírůstek 2,5 mg nebo ekvivalentní počet MTX-placeba. Subjektům budou podávány 3 tablety MTX s přírůstkem 2,5 mg nebo ekvivalentní počet tablet MTX-placebo, které se užívají společně jednou týdně po dobu 12 měsíců. Pokud pacient po 2 týdnech nemá příznaky, známky nebo laboratorní známky toxicity, bude MTX zvyšován o 2,5 mg v 8týdenních intervalech, dokud nebude dosaženo maximální dávky 0,25 mg/kg/týden nebo 20 mg/týden. V nepřítomnosti toxicity bude MTX pokračovat v této dávce nebo v maximální tolerované dávce po dobu 12 měsíců. Dávka bude upravena podle pokynů pro snížení dávky MTX pro toxicitu. Na konci zaslepeného období bude těm pacientům, kteří dokončili 12měsíční zaslepenou studii, kteří měli prospěch z MTX s FA a chtějí v něm pokračovat nebo jej vyzkoušet (pro ty, kteří byli na placebu), nabídnuto, aby pokračovali v otevřeném štítková zkouška MTX s FA.

Kyselina listová:

Všem pacientům bude včas podávána kyselina listová v dávce 2,5 mg/den po dobu 6 dnů/týden. Kyselina listová nebude podávána v den užívání methotrexátu nebo placeba. kyselina listová je vitamín, který v této dávce nemá žádnou známou protizánětlivou nebo imunosupresivní aktivitu a žádnou známou toxicitu.

Pokyny pro snížení dávky methotrexátu pro toxicitu:

Pro úpravu dávky MTX nebo placeba byla definována přísná pravidla. V každém zúčastněném centru se lékař, který bude kontrolovat laboratorní testy a upravovat dávku, bude lišit od lékaře, který bude posuzovat aktivitu onemocnění a klinickou odpověď na léčbu. Oba lékaři budou vůči studovanému léku zaslepeni, ale toto se provádí jako doplňkové opatření k ochraně oslepení, pokud by krevní testy naznačovaly, že pacient užívá placebo nebo MTX.

Otevřená zkušební verze:

Pacient, který předčasně ukončí studii, nebude mít nárok na další léčbu MTX v této následné studii. Model otevřeného pokusu bude modelován podle protokolu s výjimkou zaslepení. Pacientům, kteří dostávali MTX, bude nabídnuto pokračování tohoto léku se stejným mechanismem sledování po dobu dalších 6 měsíců. Těm, kteří dostávali MTX-placebo, bude nabídnuto vyzkoušet MTX. Na konci těchto 6 měsíců bude otevřené zkušební období ukončeno.