Studio del metotrexato nel lupus eritematoso (SMILE)

Il LES è una malattia infiammatoria e autoimmune sistemica cronica. Circa il 65% dei pazienti sviluppa il LES tra i 16 ei 55 anni di età, ed è 8-10 volte più comune nelle donne. La prevalenza complessiva è stimata in 40-50 per 100.000 individui negli Stati Uniti. SLE tipicamente include periodi di remissione e riacutizzazioni. La manifestazione sistemica del lupus eritematoso sistemico comprende affaticamento, febbre, artralgia, perdita di peso ed eruzioni cutanee. La progressione della malattia è variabile e imprevedibile da un individuo all'altro. Il trattamento ha lo scopo di prevenire i danni dovuti all'infiammazione dei tessuti coinvolti. La morte si verifica principalmente per gravi infezioni sistemiche e insufficienza renale. Inoltre, i pazienti con LES di lunga data in uso cronico di steroidi possono soccombere a causa di complicanze aterosclerotiche come l'infarto del miocardio.

Il cardine del trattamento delle manifestazioni acute della malattia sono gli steroidi, in particolare il prednisone. Una volta iniziato, è difficile ridurre o interrompere il trattamento senza nuove riacutizzazioni o una grave sospensione degli steroidi. Gli studi longitudinali sul LES non possono dissociare la morbilità causata dalla malattia da quella causata dall'uso prolungato di steroidi.

Obiettivi specifici:

1. Per misurare l'efficacia, la sicurezza e la tolleranza del metotrexato con acido folico rispetto al placebo con acido folico.
2. Per misurare gli effetti di risparmio di steroidi del metotrexato nel LES
3. Eseguire un'analisi costo-efficacia e un'analisi costo-utilità del metotrexato con acido folico utilizzando misure dello stato di salute generiche e specifiche per la malattia.

Abilitazione allo studio:

Una volta ottenuto il consenso informato scritto, i soggetti verranno sottoposti a una visita di screening e verranno eseguite valutazioni di laboratorio per determinare se sono idonei per lo studio. Un paziente viene arruolato nello studio una volta soddisfatti tutti i criteri di ammissibilità. Non sarà consentito alcun cambiamento nel dosaggio di prednisone, FANS o placchenil tra lo screening e le visite qualificanti.

Conferimento del trattamento:

Dopo essersi qualificati per lo studio, i soggetti verranno assegnati in modo casuale a ricevere uno dei due trattamenti: placebo con acido folico 2,5 mg/giorno tranne il giorno in cui assumono metotrexato o placebo, o metotrexato alle dosi descritte di seguito con acido folico 2,5 mg/giorno tranne il giorno in cui viene assunto il metotrexato o il placebo.

Periodo di trattamento: tutti i pazienti riceveranno il farmaco in studio (placebo o metotrexato) per almeno 12 mesi. Se il paziente è in terapia con steroidi, verrà fatto ogni sforzo per ridurre gradualmente il prednisone secondo un programma. Sarà consentita una riacutizzazione che richieda un aumento della dose di steroide superiore al basale (dose determinata dall'investigatore locale). Se si verifica una seconda fiammata, significherà interrompere il processo. Ci sarà una fase aperta alla fine della sperimentazione durante la quale a coloro che rispondono favorevolmente al metotrexato e a quelli trattati con placebo verrà offerto di continuare o iniziare il metotrexato per 6 mesi.

Formulazione del farmaco, via di somministrazione, dosaggio e durata:

Metotrexato:

I pazienti verranno assegnati in modo casuale a ricevere metotrexato o MTX-placebo (ad eccezione della formulazione del placebo composta da 44,00 mg di lattosio, 31,00 mg di amido di mais, 2,5 mg di amido pregelatinizzato, 0,20 mg di polisorbato 80, 1,00 mg di riboflavina, 20,70 mg di cellulosa microcristallina, 1,50 mg di stearato di magnesio e piccole quantità di acqua depurata e idrossido di sodio 1N). Sarà dato oralmente. Ogni compressa contiene 2,5 mg di metotrexato o placebo equivalente per colore, dimensione e forma. Al soggetto verranno somministrate 3 compresse di MTX, un incremento di 2,5 mg o un numero equivalente di MTX-placebo. Ai soggetti verranno somministrate 3 compresse di MTX, con incremento di 2,5 mg o un numero equivalente di compresse di MTX-placebo da assumere tutte insieme una volta alla settimana per 12 mesi. Se il paziente non presenta sintomi, segni o prove di laboratorio di tossicità dopo 2 settimane, MTX sarà aumentato di 2,5 mg a intervalli di 8 settimane fino al raggiungimento della dose massima di 0,25 mg/kg/settimana o 20 mg/settimana. In assenza di tossicità, MTX continuerà a quella dose o alla dose massima tollerata per 12 mesi. La dose sarà aggiustata secondo le linee guida per la riduzione della tossicità di MTX. Alla fine del periodo in cieco, ai pazienti che hanno completato lo studio in cieco di 12 mesi, che hanno beneficiato di MTX con FA e vogliono continuare o provarlo (per coloro che erano in trattamento con placebo) verrà offerto di continuare in un aperto- label trial di MTX con FA.

Acido folico:

L'acido folico alla dose di 2,5 mg/die per 6 giorni/settimana verrà somministrato precocemente a tutti i pazienti. L'acido folico non verrà somministrato il giorno in cui viene assunto il metotrexato o il placebo. l'acido folico è una vitamina che non ha attività antinfiammatoria o immunosoppressiva nota a questa dose e nessuna tossicità nota.

Linee guida per la riduzione della dose di metotrexato in caso di tossicità:

Sono state definite linee guida rigorose per l'aggiustamento della dose di MTX o placebo. In ogni centro partecipante, il medico che esaminerà i test di laboratorio e aggiusterà la dose sarà diverso dal medico che valuterà l'attività della malattia e la risposta clinica al trattamento. Entrambi i medici saranno accecati dal farmaco in studio, ma questo viene fatto come precauzione supplementare per proteggere l'accecamento nel caso in cui gli esami del sangue suggeriscano che un paziente è in placebo o in MTX.

Prova in aperto:

I pazienti che terminano prematuramente lo studio non saranno idonei a ricevere un ulteriore trattamento con MTX in questo studio di follow-up. Il modello di prova aperta sarà modellato sul protocollo ad eccezione dell'accecamento. Ai pazienti che stavano ricevendo MTX verrà offerta la continuazione del farmaco con lo stesso meccanismo di sorveglianza per altri 6 mesi. A coloro che stavano ricevendo MTX-placebo verrà offerto di provare MTX. Al termine di questi 6 mesi, la sperimentazione in aperto sarà terminata.