Untersuchung von Methotrexat bei Lupus Erythematodes (SMILE)

SLE ist eine chronische systemische Autoimmun- und Entzündungskrankheit. Etwa 65 % der Patienten entwickeln einen SLE im Alter zwischen 16 und 55 Jahren, und es ist 8-10 mal häufiger bei Frauen. Die Gesamtprävalenz wird in den USA auf 40-50 pro 100.000 Personen geschätzt. SLE umfasst typischerweise Remissionsperioden und Schübe. Die systemische Manifestation von SLE umfasst Müdigkeit, Fieber, Arthralgie, Gewichtsverlust und Hautausschlag. Der Krankheitsverlauf ist von Individuum zu Individuum variabel und unvorhersehbar. Die Behandlung zielt darauf ab, Schäden durch Entzündungen der betroffenen Gewebe zu verhindern. Der Tod tritt hauptsächlich durch schwere systemische Infektionen und Niereninsuffizienz auf. Darüber hinaus können Patienten mit langanhaltendem SLE unter chronischer Steroidanwendung atherosklerotischen Komplikationen wie Myokardinfarkt erliegen.

Die Hauptstütze der Behandlung akuter Krankheitsmanifestationen sind Steroide, insbesondere Prednison. Einmal begonnen, ist es schwierig, die Behandlung ohne erneute Schübe oder schweren Steroidentzug zu reduzieren oder zu beenden. Längsschnittstudien bei SLE können die Morbidität, die durch die Krankheit verursacht wird, nicht von der Morbidität trennen, die durch eine längere Steroidanwendung verursacht wird.

Bestimmte Ziele:

1. Um die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Methotrexat mit Folsäure im Vergleich zu Placebo mit Folsäure zu messen.
2. Um die steroidsparenden Wirkungen von Methotrexat bei SLE zu messen
3. Durchführung einer Kosten-Nutzen-Analyse und einer Kosten-Nutzen-Analyse von Methotrexat mit Folsäure unter Verwendung allgemeiner und krankheitsspezifischer Gesundheitszustandsmessungen.

Qualifikation für das Studium:

Sobald die schriftliche Einverständniserklärung eingeholt wurde, werden die Probanden einem Screening-Besuch und Laboruntersuchungen unterzogen, um festzustellen, ob sie für die Studie geeignet sind. Ein Patient wird in die Studie aufgenommen, sobald alle Zulassungskriterien erfüllt sind. Zwischen Screening und qualifizierenden Besuchen ist keine Änderung der Dosierung von Prednison, NSAIDs oder Plaquenil zulässig.

Zuordnung der Behandlung:

Nachdem sie sich für die Studie qualifiziert haben, werden die Probanden nach dem Zufallsprinzip einer von zwei Behandlungen zugeteilt: Placebo mit 2,5 mg Folsäure/Tag, außer an dem Tag, an dem sie Methotrexat oder Placebo einnehmen, oder Methotrexat in den unten beschriebenen Dosen mit Folsäure 2,5 mg/Tag, außer an dem Tag, an dem Methotrexat oder Placebo eingenommen wird.

Behandlungsdauer: Alle Patienten erhalten die Studienmedikation (Placebo oder Methotrexat) für mindestens 12 Monate. Wenn der Patient Steroide einnimmt, wird alles unternommen, um Prednison gemäß einem Zeitplan auszubauen. Ein Schub, der eine Erhöhung der Steroiddosis über den Ausgangswert hinaus erfordert (Dosis wird vom örtlichen Prüfarzt festgelegt), ist zulässig. Wenn ein zweites Aufflackern auftritt, bedeutet dies, dass die Studie abgebrochen wird. Am Ende der Studie wird es eine offene Phase geben, in der denjenigen, die positiv auf Methotrexat ansprechen, und denjenigen, die ein Placebo erhalten, angeboten wird, entweder Methotrexat für 6 Monate fortzusetzen oder damit zu beginnen.

Arzneimittelformulierung, Verabreichungsweg, Dosierung und Dauer:

Methotrexat:

Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip entweder Methotrexat oder MTX-Placebo erhalten (mit der Ausnahme, dass die Formulierung des Placebos aus 44,00 mg Lactose, 31,00 mg Maisstärke, 2,5 mg vorgelatinierter Stärke, 0,20 mg Polysorbat 80, 1,00 mg Riboflavin, 20,70 mg besteht mg mikrokristalline Cellulose, 1,50 mg Magnesiumstearat und kleine Mengen gereinigtes Wasser und Natriumhydroxid 1N). Es wird oral gegeben. Jede Tablette enthält 2,5 mg Methotrexat oder ein äquivalentes, in Farbe, Größe und Form passendes Placebo. Das Subjekt erhält 3 MTX-Tabletten, 2,5-mg-Schritte oder eine äquivalente Anzahl von MTX-Placebo. Die Probanden erhalten 3 MTX-Tabletten in 2,5-mg-Schritten oder eine entsprechende Anzahl von MTX-Placebo-Tabletten zur gemeinsamen Einnahme einmal pro Woche für 12 Monate. Wenn der Patient nach 2 Wochen keine Symptome, Anzeichen oder Laborwerte einer Toxizität aufweist, wird MTX alle 8 Wochen um 2,5 mg erhöht, bis eine maximale Dosis von 0,25 mg/kg/Woche oder 20 mg/Woche erreicht ist. In Abwesenheit von Toxizität wird MTX mit dieser Dosis oder der maximal tolerierten Dosis für 12 Monate fortgesetzt. Die Dosis wird gemäß den Richtlinien für die Reduzierung der MTX-Wirkung aufgrund von Toxizität angepasst. Am Ende der verblindeten Phase wird den Patienten, die die 12-monatige verblindete Studie abgeschlossen haben, die von MTX mit FA profitiert haben und es fortsetzen oder ausprobieren möchten (für diejenigen, die ein Placebo erhalten haben), angeboten, an einer offenen Studie teilzunehmen. Label-Studie von MTX mit FA.

Folsäure:

Folsäure in einer Dosis von 2,5 mg/Tag für 6 Tage/Woche wird allen Patienten frühzeitig verabreicht. Folsäure wird nicht am Tag der Einnahme von Methotrexat oder Placebo verabreicht. Folsäure ist ein Vitamin, das bei dieser Dosis keine bekannte entzündungshemmende oder immunsuppressive Aktivität und keine bekannte Toxizität aufweist.

Richtlinien für die Reduktion der Methotrexat-Dosis aufgrund von Toxizität:

Für die Anpassung der Dosis von MTX oder Placebo wurden strenge Richtlinien definiert. In jedem teilnehmenden Zentrum unterscheidet sich der Arzt, der die Labortests überprüft und die Dosis anpasst, von dem Arzt, der die Krankheitsaktivität und das klinische Ansprechen auf die Behandlung beurteilt. Beide Ärzte werden gegenüber dem Studienmedikament verblindet, dies erfolgt jedoch als zusätzliche Vorsichtsmaßnahme, um eine Verblindung zu verhindern, falls Bluttests darauf hindeuten, dass ein Patient Placebo oder MTX erhält.

Open-Label-Studie:

Patienten, die die Studie vorzeitig beenden, sind für eine weitere Behandlung mit MTX in dieser Folgestudie nicht geeignet. Das offene Versuchsmodell wird bis auf die Verblindung dem Protokoll nachempfunden. Patienten, die MTX erhalten haben, wird die Fortsetzung des Medikaments mit dem gleichen Überwachungsmechanismus für weitere 6 Monate angeboten. Denjenigen, die MTX-Placebo erhalten haben, wird angeboten, MTX auszuprobieren. Am Ende dieser 6 Monate wird die Open-Label-Studie beendet.